β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

歐陽山丹，朱詩(shī)塔，潘 浩（解放軍174醫(yī)院藥劑科，福建 廈門 361003）

抗菌藥物聯(lián)用的目標(biāo)是擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生、降低用藥劑量、減輕毒副反應(yīng)。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物氨基糖苷類聯(lián)用，但不宜和快速抑菌藥如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)用，二者聯(lián)用會(huì)減弱β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的殺菌效果。然而，由于氨基糖苷類的耳毒性，臨床醫(yī)生對(duì)它的應(yīng)用漸趨謹(jǐn)慎，有研究表明[1]，目前臨床上已很少采取β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類藥物聯(lián)用的方式進(jìn)行臨床治療。近年來發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用在治療很多感染性疾病時(shí)療效良好[2-3]。而近幾年的指導(dǎo)性文獻(xiàn)中，在這方面的理念也有明顯改變，如1999年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)在其制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）》中，將β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用作為重癥肺炎和老年及有基礎(chǔ)疾病患者肺炎治療的經(jīng)驗(yàn)性措施之一。2001年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)新修訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南》中也特別強(qiáng)調(diào)了這一新趨勢(shì)，認(rèn)為在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療中對(duì)此必須充分考慮，也就更加突出了β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合使用在經(jīng)驗(yàn)性治療中的地位。本文綜述了這兩類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論依據(jù)及臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道，為臨床合理用藥提供參考。

1 β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合用藥的可行性分析

1.1 體內(nèi)情況不同

1.1.1 藥物劑量相差大β-內(nèi)酰胺類臨床用量較大，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4]表明，當(dāng)青霉素劑量達(dá)到對(duì)機(jī)體具有完全保護(hù)作用水平時(shí)，對(duì)其他藥物的快速抑菌的活性影響則不會(huì)出現(xiàn)。由此，我們可推測(cè)，β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用時(shí)，一般不會(huì)發(fā)生拮抗作用。

1.1.2 藥物體內(nèi)分布情況不同 大環(huán)內(nèi)酯類在肺組織的濃度遠(yuǎn)大于其血藥濃度，而β-內(nèi)酰胺類則正好相反。例如，阿奇霉素除抑制細(xì)菌蛋白合成外，還具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，能以高于細(xì)胞外20～30倍的濃度在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，隨巨噬細(xì)胞遷移至炎癥部位后，阿奇霉素從巨噬細(xì)胞中釋放出來，在感染部位達(dá)到較高濃度，而起到更好的抗菌效果[5]。

1.1.3 作用部位不同 研究[6]表明，β-內(nèi)酰胺類主要在細(xì)胞外液中發(fā)揮抗菌活性，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)較少，一般不適于用來殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，而大環(huán)內(nèi)酯類在各類細(xì)胞內(nèi)都有明顯蓄積，細(xì)胞內(nèi)濃度較高，可用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用

大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用[7]，能夠減少慢性氣道疾病患者的黏液分泌量；抑制中性粒細(xì)胞的移位、聚集，控制肺部炎癥；加速中性粒細(xì)胞的凋亡而產(chǎn)生抗炎作用，減少肺損傷；并能增加自然殺傷細(xì)胞活性、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬。大環(huán)內(nèi)酯類還有一些非抗菌作用，如抑制氣道黏液分泌、降低中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性、抑制轉(zhuǎn)錄因子活化等抗炎特性，越來越多的應(yīng)用于慢性呼吸道感染，特別是如彌漫性細(xì)支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療[8]。與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用能更好地發(fā)揮殺菌作用，同時(shí)可有抗炎作用。

2 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床進(jìn)展

2.1 慢性阻塞性肺病(COPD)引起的混合感染

COPD是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[9]。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)。COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前普遍認(rèn)為COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒。其他少見菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。綠膿菌也常見，軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體在COPD發(fā)病中也具有一定作用，且有增多趨勢(shì)[10]。COPD診治指南（2007修訂版）推薦對(duì)COPD 住院患者應(yīng)用抗生素的有β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等，并建議Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)COPD急性加重有銅綠假單孢菌感染等危險(xiǎn)因素時(shí)可使用第三代頭孢菌素或聯(lián)用氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗生素。研究表明，給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可以減少病毒在呼吸道的黏附特別是對(duì)COPD引起的感染，及減輕肺組織纖維化等治療，均取得較好的效果[11]。Seemungal等[12]進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)亦證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以減少COPD急性惡化的頻度、縮短急性期的病程等。近年，智佳平等[13]用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合克拉霉素治療COPD 合并下呼吸道感染病例128例，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、肺部濕啰音消失時(shí)間、平均住院天數(shù)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的治療

社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[14]。雖然人類已生產(chǎn)出高效的抗生素和疫苗，但CAP仍然是威脅人類健康的重要疾病。各國(guó)對(duì)該病的診斷、治療及預(yù)防都相當(dāng)重視，美國(guó)胸病學(xué)會(huì)、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、加拿大胸病學(xué)會(huì)和英國(guó)胸病學(xué)會(huì)紛紛頒布了適合本國(guó)的診斷治療指南，幾乎都在經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)獲得性肺炎中提到了聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療CAP。世界各地的臨床研究報(bào)道[15-16]表明，盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療，可減少患者的護(hù)理費(fèi)用、住院時(shí)間、死亡率及可能產(chǎn)生的抗菌藥物耐藥傾向，在重癥CAP的治療中，可以改善患者的預(yù)后。國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐[17-21]也表明，β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用治療CAP有較好的臨床療效，具有較好的應(yīng)用前景。戴云等[17]研究表明，阿奇霉素聯(lián)合頭孢克肟治療兒童肺炎療效顯著，可清除CAP的大部分致病菌，而單用頭孢呋辛鈉則對(duì)非典型病原體引起的感染無效；羅亞輝等[18]觀察頭孢曲松聯(lián)合阿奇霉素靜脈滴注治療兒童重癥CAP，在退熱、肺部啰音、咳嗽消失時(shí)間及平均住院時(shí)間方面均與單用頭孢曲松差異顯著；梅建華等[19]研究顯示，阿奇霉素聯(lián)合頭孢噻肟鈉治療老年CAP有效率明顯高于頭孢噻肟鈉單一治療。

2.3 銅綠假單胞菌生物被膜相關(guān)感染的治療

細(xì)菌生物被膜是細(xì)菌為適應(yīng)自然環(huán)境，有利于生存而特有的生命現(xiàn)象，系指細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等多糖蛋白復(fù)合物，使細(xì)菌黏連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物[22]。多項(xiàng)研究[23-24]證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合頭孢硫脒、亞胺培南等β-內(nèi)酰胺類抗生素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制細(xì)菌生物被膜的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素滲透。張妹娜等[25]研究表明，羅紅霉素有利于與其聯(lián)合應(yīng)用的頭孢噻肟透過細(xì)菌生物被膜，發(fā)揮殺菌作用。

2.4 幽門螺旋桿菌感染的治療

幽門螺桿菌（HP）是多種消化系統(tǒng)疾病的主要致病因素之一。我國(guó)是HP感染較高的國(guó)家。汪妍等[26]調(diào)查顯示：我國(guó)一些地區(qū)普通人群中幽門螺桿菌的感染率達(dá)50%～60%，部分地區(qū)的感染率更高。近年來，大量資料[27-29]證明HP與慢性胃炎、消化性潰瘍病、黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）和胃癌的發(fā)病密切相關(guān)。另外，HP感染還可能和很多胃外疾病有關(guān)，如心腦血管病、肝膽病等[30-31]。有研究[32]表明，采用單一制劑治療HP的根除率為0～20%，且更容易產(chǎn)生耐藥，因此必須聯(lián)合用藥。阿莫西林與鉍劑或質(zhì)子泵阻滯劑聯(lián)用或在此基礎(chǔ)上再加其他抗生素的三聯(lián)療法治療HP的消化道感染，HP的根除率可達(dá)85%～ 90%[33]?？死顾亟鼛啄暌渤蔀榭笻P二聯(lián)或三聯(lián)治療方案中的主要藥物。在2006年2月第五屆中日韓幽門螺桿菌感染會(huì)議上，胡伏蓮教授作了“中國(guó)HP耐藥情況”的報(bào)告，提出蘭索拉唑加阿莫西林、克拉霉素三聯(lián)根除HP治療效果較好。鄭麗梅[34]、李奉君[35]等比較研究了不同大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類抗生素及質(zhì)子泵阻滯劑的三聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌感染的臨床效果。

β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可擴(kuò)大抗菌譜、降低耐藥性，特別是對(duì)于COPD引起的感染、HP感染、CAP等治療能起到良好的效果，值得交流和推廣。但是由于病原體的流行趨勢(shì)不斷變化，耐藥性不斷增強(qiáng)，而且二者聯(lián)用還存在目前無法解決的問題，如臨床效果與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以取得一致；兩者聯(lián)用臨床上可行，但與傳統(tǒng)理論有矛盾，如何用基礎(chǔ)理論解釋臨床現(xiàn)象等，需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證。

[1] 唐扣明，項(xiàng)奇珍，朱靜潔.我院CAP住院患者抗菌藥物應(yīng)用分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2008，5（5）：31-34.

[2] 李坤霞，蔣杭釗.β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療肺炎58例臨床分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（19）：159-160.

[3] 馮光毅，胡蓉.β-內(nèi)酰胺類抗菌素聯(lián)合阿奇霉素治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的臨床觀察[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23（4）：6-9.

[4] 戴自英，劉裕昆，汪復(fù).實(shí)用抗菌藥物學(xué)[M].第2版.上海：上?？萍汲霭嫔?，1998：76-78.

[5] 向在永.β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥治療社區(qū)獲得性肺炎探討[J].中國(guó)藥師，2009，12（9）：1307-1308.

[6] 王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：61-67.

[7] 俞森洋，蔡柏強(qiáng).呼吸內(nèi)科主治醫(yī)生410問[M].第1版.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1998：297-299.

[8] Arata Azuma， 安云霞，張放，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素25年應(yīng)用總結(jié)—面向常見病的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29（10）：903-905.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.COPD診治指南（2007年修訂版）[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2007，21（2）：31-42.

[10] Yamaya M，Azuma A，Tanaka H，et al.Inhibitory effects of macrolide antibiotics on the hospitalization by exacerbations in COPD patients: a retrospective multicenter analysis[J].J Am Geriatr Soc, 2008, 56: 1358-1360.

[11] 沈慧，沈策.大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：呼吸系統(tǒng)分冊(cè)，2005，25（11）：818-821.

[12] Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR,et al.Long-term erythromyc in therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J].Am J Resp ir Crit Care Med, 2008, 178: 1139-1147.

[13] 智佳平，李興山，于梅菊.頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合克拉霉素治療COPD合并下呼吸道感染療效分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，10（22）：5336.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22（4）：1992-1997.

[15] Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG.Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia[J].Arch Intern Med, 2001, 161(15): 1837.

[16] Martinez JA, Horcajada JP, A lmela M,et al.Addition of a macrolide to a betalactam 2based empirical antibiotic regimen is associated with lower in2hosp ital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia[J].C lin Infect D is, 2003,36(4): 389.

[17] 戴云，林秋榮.阿奇霉素聯(lián)合頭孢克肟治療兒童肺炎療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2006，19（8）：963-964.

[18] 羅亞輝，廖志雄.頭孢曲松鈉聯(lián)合阿奇霉素治療兒童重癥社區(qū)獲得性肺炎臨床觀察[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2008，20（1）：68-69.

[19] 梅建華，周云芳，吳正春，等.阿齊霉素聯(lián)合頭孢噻肟鈉治療老年社區(qū)獲得性肺炎[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2007，19（2）：200-201.

[20] 毛慶東.頭孢哌酮聯(lián)合紅霉素治療小兒肺炎療效觀察[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9（3）：258-259.

[21] 藍(lán)艷春，羅葵良，黃燦.頭孢噻肟鈉聯(lián)合阿奇霉素治療社區(qū)獲得性肺炎68例臨床觀察[J].中外醫(yī)療，2008，21：136-137.

[22] 王睿.細(xì)菌生物被膜的產(chǎn)生與臨床意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（22）：1915-1916.

[23] 張獻(xiàn)沖.克拉霉素和頭孢硫脒對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的體外作用[J].中國(guó)抗生素雜志，2005，30（3）：53-54.

[24] 方向群，劉又寧.亞胺培南聯(lián)合阿奇霉素治療銅綠假單胞菌生物被膜感染的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2007，17（3）：254-257.

[25] 張妹娜，郭生玉，李勝岐，等.頭孢噻肟單用及與羅紅霉素合用對(duì)體內(nèi)肺炎克雷伯菌生物被膜的作用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（9）：977-980.

[26] 汪妍，王素珍.安徽廣德地區(qū)電力職工幽門螺桿菌感染狀況分析[J].中華中西醫(yī)雜志，2009，10（9）：21-22.

[27] 李彩麗，左學(xué)蘭.幽門螺桿菌感染與缺鐵性貧血的相關(guān)性研究[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2006，10（3）：200-202.

[28] 任桓，孫春杰.幽門螺桿菌感染與胃部疾病關(guān)系的探討[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2006，8（16）：111.

[29] 胡麗珍.抗幽門螺桿菌感染治療功能性消化不良[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006，27（16）：115.

[30] 王國(guó)富，吳利先.慢性乙型肝炎患者肝功能與Hp感染的相關(guān)性研究[J].大理學(xué)院學(xué)報(bào)：綜合版，2007，6（4）：5-6.

[31] 朱祥悌，顧仁駿，田西奎.幽門螺桿菌感染與腦梗死發(fā)病的關(guān)系研究[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2007，24（6）：676-677.

[32] 胡伏蓮.幽門螺桿菌耐藥研究進(jìn)展（下）[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2006，21（16）：18.

[33] 魏東卉，王志，王芬娟.幽門螺桿菌感染的臨床治療進(jìn)展[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9（5）：421-422.

[34] 鄭麗梅.克拉霉素聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌感染的相關(guān)胃炎的療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5（7）：88-89.

[35] 李奉君.兩種三聯(lián)療法治療幽門螺旋桿菌感染臨床分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，25（14）：2143.