Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2例報(bào)告

楊亞鵬，張建松

病例報(bào)告

Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2例報(bào)告

楊亞鵬，張建松

內(nèi)分泌腺腫瘤；甲狀腺髓樣癌；嗜鉻細(xì)胞瘤

例1，女，32歲。因左側(cè)甲狀腺腫物一年入院。3年前曾行右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)。心悸，氣短，易激動(dòng)，食欲不佳。BP 110/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),貧血貌，腹部可見一橫行手術(shù)瘢痕。實(shí)驗(yàn)室檢查：電解質(zhì)、T3、T4、TSH、胰高血糖素等均正常。腫瘤標(biāo)記物：CA72-4 1.50 U/mL，CEA 3.7 ng/mL，F(xiàn)ER 53.41 ng/mL。B超示：甲狀腺左側(cè)葉內(nèi)低回聲腫物，大小2.7 cm×1.6 cm×1.3 cm，邊界清楚，內(nèi)部回聲尚均，邊緣可見短棒狀強(qiáng)回聲，內(nèi)部及周邊彩色血流信號(hào)豐富，內(nèi)部可引出動(dòng)脈頻譜，峰速26.0 cm/s，RI 0.64。核素掃描：甲狀腺左葉“冷結(jié)節(jié)”。術(shù)中病理檢查示甲狀腺髓樣癌，行甲狀腺全切除術(shù)、頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后甲狀腺素片口服。病理特殊染色：剛果紅弱（+）；免疫組化染色：TTF-1（+）、CgA（+）、CEA（+-）、Syn（+-）、TG（-）。結(jié)合腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤病史，考慮為Ⅱ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病MENⅡa。隨訪至今，情況良好。

例2，女，38歲。因持續(xù)性高血壓陣發(fā)性加劇5年，心悸、多汗3個(gè)月入院。其父及一兄有高血壓病史，其父因腦出血病故，其子女無類似發(fā)作史。BP 170/108 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清降鈣素明顯升高，尿中兒茶酚胺（VMA）、血腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺升高，胰島素、胰高血糖素及電解質(zhì)均正常。B超、CT示左腎上腺4.8 cm×4.5 cm×3.3 cm低密度軟組織腫塊，右腎上腺3.0 cm×2.1 cm×1.7 cm低密度軟組織腫塊。甲狀腺右葉捫及直徑2.5 cm×1.0 cm結(jié)節(jié)，頸部無腫大淋巴結(jié)。核素掃描：甲狀腺右葉“冷結(jié)節(jié)”。診斷為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、右側(cè)甲狀腺髓樣癌？MENⅡa？控制血壓及心率,在全麻下行雙側(cè)腎上腺全切術(shù)。術(shù)后血壓穩(wěn)定于100/60 mmHg，未出現(xiàn)腎上腺危象。病理示雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，左側(cè)腎上腺皮質(zhì)萎縮。術(shù)后病情穩(wěn)定1個(gè)月，行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理檢查示髓樣癌，行頸部淋巴結(jié)清掃，術(shù)中未見甲狀旁腺增生或腫大。常規(guī)病理示雙側(cè)甲狀腺髓樣癌，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。予以甲狀腺素片口服，隨訪至1年，情況良好。

MENⅡ型分為2個(gè)亞型，MENⅡa及MENⅡb。MENⅡa的特點(diǎn)是甲狀腺髓樣癌(MTC)、嗜鉻細(xì)胞瘤，或合并甲狀旁腺增生。MENⅡb是在MENⅡa基礎(chǔ)上伴有黏膜或黏膜下多發(fā)性神經(jīng)瘤，類馬凡征面容、體型及(或)巨結(jié)腸。因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多病灶發(fā)病，故易發(fā)生誤診或漏診而貽誤病情。若能早期診斷，及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療，可減輕病人痛苦及延長生命。MENⅡ罕見，國內(nèi)近15年文獻(xiàn)共報(bào)道16例，其中MENⅡa 11例，MENⅡb 5例。本組2例均為MENⅡa。

MEN的發(fā)病機(jī)理有以下幾種學(xué)說：⑴MEN病變組織起源于神經(jīng)外胚層APUD細(xì)胞。APUD細(xì)胞能產(chǎn)生內(nèi)分泌性多肽物質(zhì)。當(dāng)這些細(xì)胞受影響而發(fā)育異常時(shí)，則出現(xiàn)增生或形成良性或惡性腫瘤。⑵基因突變。近20多年來的研究指明了腫瘤形成時(shí)涉及的基因是腫瘤抑制基因，抑制基因的脫落、移位等可使癌基因失去正常狀況時(shí)所受到的制約。家族性的MEN，其突變的基因有遺傳傾向，散發(fā)性MEN則表示群體基因的突變也可致病。MEN-IIa型緣于第10對染色體外顯子的某些密碼子的半胱氨酸突變?yōu)槠渌被幔?5%MEN-IIb型緣于第16號(hào)外顯子的第918密碼子蛋氨酸突變?yōu)樘K氨酸。⑶遺傳MEN為常染色體顯性遺傳性癌腫綜合征，有明顯的家族發(fā)病傾向。根據(jù)Kundson“雙擊模式”理論，MEN（尤以MENⅡb）的發(fā)病是受兩類發(fā)病因子作用的結(jié)果，其一是原胚細(xì)胞遺傳性突變，使所有體細(xì)胞處于新生物發(fā)生的高度易感狀態(tài)。但促使這種細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤尚需第二類必要的發(fā)病因子，后者可能為內(nèi)在或外環(huán)境的各種刺激所形成的獲得性基因異常，才能導(dǎo)致MEN（特別是MENⅡb）的發(fā)生。有染色體連鎖關(guān)系的MENⅡa是遺傳傾向很強(qiáng)的單基因嚴(yán)重缺陷疾病。

MENⅡ（Sipple綜合征）基本組成為甲狀腺髓樣癌，嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。可家族性發(fā)病，也可散在性發(fā)??；所累及的上述三個(gè)內(nèi)分泌腺體可先后發(fā)病，亦可同時(shí)發(fā)病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜。⑴MENⅡa型。受累腺體為甲狀腺C細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)及甲狀旁腺。本型病人可因甲狀腺髓樣癌產(chǎn)生多種激素及其他生物活性物質(zhì)，如降鈣素、前列腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）或ACTH樣物質(zhì)、5-羥色胺等明顯增高，出現(xiàn)臨床癥狀如庫興綜合征及腹瀉、面部潮紅等。頸部可捫及甲狀腺腫大,質(zhì)地不均勻,如有轉(zhuǎn)移，則可觸及腫大的頸淋巴結(jié)。有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤者可有典型的發(fā)作性高血壓伴代謝率增高癥候群的表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)病人頭痛、大汗、心悸、胸悶、面色蒼白、血糖增高等，MEN-a型中的嗜鉻細(xì)胞瘤以分泌腎上腺素為主，也有一部分病人不產(chǎn)生常見的癥狀和體征，為正常血壓或血壓偏低。此型病人亦可有甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺為增生或腺瘤，常為多發(fā)性。⑵MENⅡb型。此型中甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤的癥狀和體征與MEN-a型無明顯區(qū)別，其主要臨床特征為多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤，以口部黏膜多見，口唇受累變粗厚。因腸道彌漫性神經(jīng)節(jié)病變，可引起便秘或腹瀉等消化道癥狀。約84%的MEN-b型病人有類馬爾方體型，即體型瘦長，肌張力低，肌肉不發(fā)達(dá)，關(guān)節(jié)活動(dòng)伸展過度，指骨細(xì)長呈蜘蛛樣手足等一系列骨骼畸形。

對具有上述一種或數(shù)種癥狀而有明確家族史者,應(yīng)考慮MEN的可能性。對有關(guān)的內(nèi)分泌腺體做必要的生化檢查及激素測定、B超檢查、核素掃描及CT掃描、核磁共振顯像后，均不難做出診斷。在MTC檢查方面，最新的研究表明，血漿降鈣素增高對應(yīng)MTC診斷雖并不絕對特異，但高危MENⅡ家族如有血漿降鈣素增高，則通常由于MTC所致。降鈣素的增高程度與腫瘤大小有關(guān)，如腫瘤小而不可捫及者其基礎(chǔ)降鈣素水平可正常或稍增高，但激發(fā)試驗(yàn)可使之增高。激發(fā)試驗(yàn)方法如下：鈣（基質(zhì)）2 mg/kg靜注持續(xù)50～60 s，接著立即在5～10 s內(nèi)靜注五肽胃泌素0.5 μg/kg。靜注上述兩種藥物后2～3 min以及注射藥物前各抽血測降鈣素。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：如降鈣素基礎(chǔ)值正常，即＜200 pg/mL，激發(fā)后可升至＞300 pg/mL者；或基礎(chǔ)降鈣素在300～600 pg/mL，激發(fā)后增值5倍者，方可診斷。此試驗(yàn)無假陽性，而且激發(fā)后之降鈣素絕對值與病變范圍有關(guān)。血漿組胺酶的升高通常見于MTC伴有轉(zhuǎn)移者。同位素掃描可見腫瘤為冷結(jié)節(jié)。MTC癌組織易鈣化，頸部X線片可見甲狀腺部位以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)有致密、不規(guī)則團(tuán)塊狀鈣化灶，邊緣為毛刺狀，晚期則更為明顯。

嗜鉻細(xì)胞瘤45%發(fā)作期病人可有腎上腺素分泌和排泄增多，10%有陣發(fā)性兒茶酚胺（VMA）分泌增多。部分病人不僅可無癥狀，而且尿VMA不增高。藥理試驗(yàn)不論阻滯或激發(fā)試驗(yàn)，對此組患者的診斷價(jià)值不大。對高危家族成員需要定期檢查有無相關(guān)癥狀和體征，進(jìn)行血尿VMA及其代謝產(chǎn)物測定及CT檢查，以便早期明確診斷。

MENⅡ中有40%～80%病人可有甲狀旁腺增生。其中半數(shù)以上血鈣正常，血清PTH多為正常(“亞臨床甲旁亢”)，僅個(gè)別可有血鈣間歇升高。

本組2例中，1例在3年前只因嗜鉻細(xì)胞瘤行手術(shù)治療，而3年后發(fā)現(xiàn)甲狀腺占位時(shí)才考慮診斷MENⅡa。而另1例體格檢查、B超及CT檢查均發(fā)現(xiàn)甲狀腺及腎上腺多發(fā)病變，結(jié)合甲狀腺髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤的典型臨床表現(xiàn)和相關(guān)生化檢查，術(shù)前即診斷MENⅡa。在診斷MENⅡ時(shí)，應(yīng)注意下列事項(xiàng)：⑴由于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤多為雙側(cè)多病灶發(fā)病，且有家族傾向，故對有MENⅡ陽性家族史患者，發(fā)現(xiàn)一側(cè)甲狀腺或(和)腎上腺腫物時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查對側(cè)；對于無MENⅡ家族史，如發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多病灶甲狀腺或(和)腎上腺腫塊應(yīng)警惕MENⅡ的存在，并對其家族成員定期隨訪。⑵由于甲狀腺髓樣癌與嗜鉻細(xì)胞瘤可先后或同時(shí)發(fā)病，有時(shí)不同腺體病損的出現(xiàn)可相隔數(shù)年甚至數(shù)十年，故當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)腺體病變時(shí)，應(yīng)用B超或CT檢查另一腺體有無病變，若無應(yīng)定期隨訪。⑶由于MENⅡ有時(shí)與MENⅠ合并存在，當(dāng)診斷MENⅡ時(shí)，應(yīng)CT檢查垂體、甲狀旁腺及胰腺，必要時(shí)行選擇性動(dòng)脈造影或99mTC-MIBI核素掃描確診。⑷由于MENⅡa與巨結(jié)腸綜合征都存在RET基因外顯子10突變，且易合并存在，故當(dāng)診斷MENⅡa時(shí)，應(yīng)考慮有無合并巨結(jié)腸，并對家屬進(jìn)行定期隨訪；當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨結(jié)腸時(shí)，亦應(yīng)考慮有無合并MENⅡa。⑸由于散在的嗜鉻細(xì)胞瘤極少發(fā)生RET基因突變，故可檢測RET基因有無突變，與MENⅡ中嗜鉻細(xì)胞瘤相鑒別。

在治療MENⅡ的每個(gè)單獨(dú)病變時(shí),應(yīng)想到在其他內(nèi)分泌腺體中也可能存在病變。在切除甲狀腺髓樣癌或癌前病變前，應(yīng)查明有無嗜鉻細(xì)胞瘤，以免麻醉或手術(shù)中出現(xiàn)高血壓危象。若兩者同時(shí)存在，則先切除嗜鉻細(xì)胞瘤，控制高血壓后，再行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。因腎上腺瘤的自然病程最終為雙側(cè)性，即使臨床上發(fā)現(xiàn)為一側(cè)腺瘤，也宜作雙側(cè)腎上腺切除。對于甲狀腺髓樣癌強(qiáng)調(diào)早期診斷并及時(shí)行根治性切除，即全甲狀腺切除加頸淋巴清掃術(shù)，可延長患者的存活期，甚至可以根治本病。

對高危家族以及原因不明的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，測定降鈣素對于早期診斷MTCⅡ有重要價(jià)值，早期切除病灶對預(yù)后影響至關(guān)重要。如病灶局限于甲狀腺，系癌前期病變或小灶癌，則甲狀腺全切除可以治愈。由于MTC病程早期即可有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故如在切除之甲狀腺斷面肉眼可見癌灶時(shí)應(yīng)同時(shí)作頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清除，如后者亦有轉(zhuǎn)移者，則需作兩側(cè)頸淋巴結(jié)清除。手術(shù)效果可籍降鈣素測定判定。多數(shù)病人如激發(fā)試驗(yàn)陰性者常指示病變已治愈。文獻(xiàn)報(bào)告63%術(shù)前已有臨床癥狀的患者術(shù)后仍有持久的降鈣素升高，但其中不少病人經(jīng)長期隨訪并無局部病變復(fù)發(fā)征象。故對于這類病人須密切隨訪，如無局部復(fù)發(fā)可不必再次手術(shù)。有人認(rèn)為，早期對MENⅡa基因攜帶者行預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)。在切除甲狀腺時(shí)，應(yīng)探查甲狀旁腺，了解有無增生，必要時(shí)一起切除。若腫瘤廣泛浸潤不能切除時(shí)，可行化療。本組2例手術(shù)保留少量正常腎上腺組織，腎上腺功能正常，未發(fā)生腎上腺危象。由于MENⅡb中黏膜下神經(jīng)瘤一般不會(huì)惡變，若不影響口腔、消化功能，則不必手術(shù)。

本病治療后隨訪十分重要，尤其甲狀腺髓樣癌與嗜鉻細(xì)胞瘤不同時(shí)發(fā)生者。多數(shù)先發(fā)生甲狀腺髓樣癌，治療后除防治其復(fù)發(fā)外，還應(yīng)注意有無嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)生。對于MENⅡ患者的親屬，應(yīng)定期檢查，提高M(jìn)ENⅡ早期診斷率[1]，并擴(kuò)大研究樣本以探索該病在我國的流行趨勢、臨床表現(xiàn)及遺傳特征。B超及CT可作為隨訪的首選方法，必要時(shí)可行五肽胃泌素刺激后降鈣素測定及RET基因突變檢測。

［1］周瑜林，趙詠桔，成昌友，等.5個(gè)多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2B家系的臨床分析和RET原癌基因突變研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2006，22(6):549.

（收稿：2009-11-06修回：2010-02-10）

（責(zé)任編輯周振理）

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