B-型鈉尿肽在心力衰竭中的研究進(jìn)展

胡媛琴,王立秋

B-型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP),又稱腦鈉肽,為鈉尿肽家族成員之一,是一種由32個氨基酸組成的多肽。自Sudoh[1]等人1988年最早從豬腦中發(fā)現(xiàn)以來,醫(yī)學(xué)界對它的研究一直就沒有停止過,尤其是自2000年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)美國Biosite公司的Triage BNP檢測應(yīng)用于臨床以來,全世界對BNP的臨床關(guān)注日益高漲,至今已有4000篇以上的國際論文發(fā)表,BNP已成為臨床診斷心力衰竭(CHF)等心血管疾病最重要的生化指標(biāo),近年來也被應(yīng)用于心力衰竭等疾病的預(yù)測、預(yù)后、篩選及開發(fā)治療藥物等領(lǐng)域。

1 BNP的生物學(xué)特征

1.1 BNP的來源與分布 BNP是從豬腦組織中提取出來而得名,但隨后的研究發(fā)現(xiàn),在人類心臟組織中BNP的含量遠(yuǎn)大于腦組織中的含量,心房的含量最多,在主動脈壁、肺動脈壁、房間隔、心室及房室瓣等處也有發(fā)現(xiàn)。BNP的合成分泌主要源于心室,并受心室容量負(fù)荷和室壁張力的影響,因此血BNP水平可直接反映心室功能。

1.2 BNP的結(jié)構(gòu)及代謝 人類BNP基因片段位于1號染色體短臂末端,相對分子質(zhì)量為3 464。BNP分子擁有一個17氨基酸環(huán)的特征性結(jié)構(gòu),此環(huán)狀結(jié)構(gòu)為2個同型半胱氨酸殘基形成的二硫鍵。這一氨基酸環(huán)在不同的肽類中具有高度的同源性,是與受體結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。BNP的前體前腦鈉肽原(preproBNP)由心室細(xì)胞分泌,脫去N端28個氨基酸組成的信號肽,成為由108個氨基酸組成的腦鈉肽原,在分泌過程或進(jìn)入血液過程中,由絲氨酸蛋白酶分解成為具有生物活性的含有32個氨基酸的BNP和無活性的含有76個氨基酸的氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。外周血中BNP和 NTproBNP兩者的濃度相等,但它們的半衰期差別較大,BNP為22 min,NT-proBNP為120 min。故有些學(xué)者認(rèn)為,通過測定NT-proBNP在血漿中的濃度,更能反映BNP水平的變化[2]。BNP在2～8℃可保持4～24 h。NT-proBNP主要由腎臟排泄,BNP主要由肺臟及腎臟降解并通過腎臟排泄。BNP清除途徑:①通過利鈉肽受體C介導(dǎo),經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞噬作用,由細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解;②通過肺臟、腎臟和血管壁上廣泛表達(dá)的中性內(nèi)肽酶和蛋白水解酶裂解BNP分子內(nèi)的環(huán)狀結(jié)構(gòu),從而降解BNP;③器官特異性排泄如尿、膽汁,報道較少[3]。

1.3 BNP的主要生理功能 ①對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的拮抗作用,擴(kuò)張腎小球入球小動脈,收縮出球小動脈,增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓,從而使腎小球濾過率增加。抑制腎髓質(zhì)集合管鈉的重吸收而增加鈉的排泄,表現(xiàn)出強(qiáng)大的利鈉利尿作用,其作用為呋噻米的500～1000倍。Holmes等[4]在6例正常人使用腦鈉肽和安慰劑的隨機(jī)對照試驗中證實,BNP可以使鈉排泄增加2倍以上,醛固酮的分泌減少50%,心率增加,血壓不變;②降低外周血管交感神經(jīng)興奮性,降低迷走神經(jīng)的激活閾值從而抑制因前負(fù)荷降低而引起的反射性心動過速和血管收縮,維持正常平均動脈壓,舒張血管平滑肌,降低血壓,減少心臟后負(fù)荷;③舒張冠狀動脈作用,對缺血心臟可以擴(kuò)張心外膜下冠狀動脈,降低冠狀動脈的血流阻力,增加冠狀動脈血流,被稱為“內(nèi)源性硝酸酯”;④BNP對血管平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及系膜細(xì)胞的增生有抑制作用,可以對心室重構(gòu)進(jìn)行局部調(diào)節(jié);⑤BNP對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,BNP不能通過血腦屏障,但可以在大腦產(chǎn)生。中樞BNP的生物學(xué)作用是加強(qiáng)外周的作用,BNP可以降低腦干交感神經(jīng)興奮性,減少促腎上腺皮質(zhì)激素和下丘腦精氨酸血管加壓素的分泌,還可以減低第三腦室附近引起的攝鹽飲水欲望[5]。

2 BNP在心力衰竭中的應(yīng)用

2.1 BNP與心力衰竭的診斷 作為目前心力衰竭檢測唯一的客觀指標(biāo),BNP和NT-proBNP已在2009年美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)、美國臨床生化學(xué)院(NACB)和2008年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南中。對219例因呼吸困難而到急診室就診的患者,進(jìn)行的快速BNP水平測定以及與最終診斷進(jìn)行對照分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)134例由CHF引起的呼吸困難患者血漿BNP水平為(785.5±798)ng/L,明顯高于85例由肺部疾病引起的呼吸困難患者血漿BNP水平(61±10)ng/L[6]。另外對125例急性呼吸困難的患者研究發(fā)現(xiàn),因 CHF引起的呼吸困難患者 68例,非CHF引起的呼吸困難患者47例且有左心室功能不全病史,而非心源性原因而致的呼吸困難患者10例,其BNP水平分別為(805±578)、(58±54)ng/L和(226±46)ng/L[7]。根據(jù)2004年美國心臟病學(xué)會對BNP的共識:如果BNP ＜100 ng/L,心力衰竭的可能性極小,其陰性預(yù)測值為90%;如果BNP＞400 ng/L,心力衰竭可能性極大,其陽性預(yù)測值為90%;BNP在100～400 ng/L還應(yīng)考慮其他原因,如慢性阻塞性肺部疾病、肺栓塞及心力衰竭代償期等[8]。除收縮功能外,心室舒張功能障礙也會導(dǎo)致BNP水平的升高。Kerr等[9]的研究選取了部分肺動脈高壓、左心房明顯擴(kuò)大但動態(tài)負(fù)荷超聲心動圖顯示其左心室收縮功能均正常的患者,結(jié)果顯示BNP水平是升高的。Sakuragi等[10]得到了相同的研究結(jié)果,并推測這可能與患者左心室肥厚及舒張功能障礙有關(guān)。這些結(jié)果均支持血漿BNP檢測能有助于診斷舒張性心力衰竭。BNP在舒張性心力衰竭中也可升高,給診斷困難的舒張性心力衰竭提供了重要的輔助診斷手段[11]。

2.2 BNP與心力衰竭的治療 目前BNP已被開發(fā)成治療失代償性心力衰竭的一類新藥。奈西立肽(nesiritide)是利用基因工程技術(shù)合成的與人類BNP完全相同的重組產(chǎn)品,已被越來越多地應(yīng)用于臨床尤其是急性失代償性心力衰竭的治療[12],但以往的回顧分析顯示奈西利肽可能會損害腎功能。斯坦福大學(xué)的Witteles等[13]首次設(shè)計了隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗,共選取了75例患者(39例注射奈西利肽,36例注射安慰劑),結(jié)果顯示無論是血清肌酐濃度變化、20%肌酐升高發(fā)生率、還是30 d死亡/再入院率等腎功能指標(biāo),奈西利肽組和對照組均無顯著性差異。因此,研究者認(rèn)為奈西利肽對腎功能并不會產(chǎn)生損害,但這一結(jié)論有待更大型隨機(jī)雙盲對照試驗的驗證。目前,國內(nèi)的BNP靜脈制劑為凍干重組人腦利鈉肽(商品名新活素,劑量每支0.5 mg)已用于對急性心力衰竭的治療。

2.3 BNP與心力衰竭的預(yù)后 在評估心力衰竭的預(yù)后中血漿BNP水平具有重要的標(biāo)志物作用,與心力衰竭存活分?jǐn)?shù)具有顯著相關(guān)性。Berger等[14]對452例左心室射血分?jǐn)?shù)為35%的充血性心力衰竭患者進(jìn)行了3年的隨訪,期間比較了血漿BNP水平和收縮壓、超聲心動圖、紐約心臟協(xié)會心功能分級及其他生化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)BNP是唯一的可以預(yù)測突然死亡的指標(biāo)(P=0.000 6),且BNP為130 ng/L時有19%患者發(fā)生突然死亡,而BNP為30 ng/L時只有1%的患者發(fā)生突然死亡。

3 BNP的臨床應(yīng)用前景

BNP反映了許多心血管疾病病理狀態(tài)的最終共同歸宿,對于臨床疾病的診斷、預(yù)后有較高的應(yīng)用價值。與任何臨床指標(biāo)一樣,BNP也不是全能的,如當(dāng)血漿BNP值在100～400 ng/L時,其特異性就相對較弱,鑒別診斷的價值會受到影響,必須結(jié)合其他臨床特征如病史、體征及輔助檢查等,才能作出正確的判斷。但是,BNP是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與心力衰竭最緊密的生化指標(biāo),能夠反映心力衰竭程度和預(yù)后等重要信息,這一點(diǎn)是毫無疑問的。作為一種生化指標(biāo),血漿BNP水平受到眾多因素的影響,目前沒有一個公認(rèn)的檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和排除干擾因素的統(tǒng)一校正方法,因此限制了BNP在臨床上更大規(guī)模的應(yīng)用。但是,可以預(yù)見BNP在經(jīng)過更加深入的研究以及與更多相關(guān)因素關(guān)系的考察,必定會成為一項心力衰竭的常規(guī)檢測手段應(yīng)用于臨床。

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