2010年美國骨髓移植會議臨床熱點薈萃

韓偉 劉開彥

2010年2月24～28日美國骨髓移植會議在佛羅里達州奧蘭多舉行，來自世界各地的近2000名造血干細胞移植專家就造血干細胞移植所涉及的細胞生物學(xué)、病理生理學(xué)、免疫學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各自關(guān)注的不同專題進行了交流和學(xué)習(xí)，如異基因造血干細胞移植宿主抵抗的生物學(xué)機制、歐美造血干細胞移植治療自身免疫病的現(xiàn)狀、NK細胞抗病毒及抗腫瘤免疫的分子生物學(xué)基礎(chǔ)、造血干細胞移植后的免疫重建問題及異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的治療等。本文就共同關(guān)注的部分臨床熱點問題作一簡介。

1 非親緣造血干細胞移植的供者選擇

在非親緣造血干細胞移植供者選擇中，HLA配型非常重要。美國國家骨髓捐獻者資料庫(National Marrow Donor Program，NMDP)的Lee SJ等回顧分析了NMDP 3857對供受者資料，結(jié)論顯示供受者基因水平HLA-A、B、C、DRB1位點相合有最好的總存活率，供受者HLA-DQ或DP位點不合對存活率無明顯影響，其他每一個位點不相合可使預(yù)期存活率每年降低9%。供受者基因水平與抗原水平配型不合患者之間存活率無明顯差別。

非親緣供者選擇中非HLA的影響因素包括“供者相關(guān)”因素如年齡、性別、CMV血清學(xué)狀態(tài)、ABO血型等與“系統(tǒng)相關(guān)”的影響因素如地理區(qū)域、加入骨髓捐獻計劃的協(xié)議、供者中心的運行情況等。Kollman C等回顧分析NMDP的資料得出結(jié)論，傳統(tǒng)的非HLA影響因素對于移植的結(jié)果影響較小。將來，能夠預(yù)測快速、有效、成功選擇供者的“系統(tǒng)相關(guān)”因素可能補充或代替?zhèn)鹘y(tǒng)的非HLA因素來決定供者的選擇，這些因素包括供者信息聯(lián)系的通暢、供者捐獻的動機和協(xié)議以及供者中心和采集單位的運行情況等。

2 HLA半相合造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤

部分相合或半相合的親緣造血干細胞移植對于缺乏HLA相合的親緣或非親緣供者的惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者是一可行的治療選擇。在預(yù)處理方案、移植物處理和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的藥物預(yù)防方面的進步減少了發(fā)生致命的移植物排斥反應(yīng)和嚴重的GVHD風(fēng)險。臨床觀察提示，在HLA半相合移植中，NK細胞的同種異體反應(yīng)性可減少急性髓細胞白血病患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險。NK細胞輸注可能利用移植物抗白血病效應(yīng)同時又不增加GVHD發(fā)生率。

美國約翰霍普金斯(Johns Hopkins)腫瘤中心的Fuchs EJ報告了其中心185例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者采用HLA半相合供者非清髓造血干細胞移植后采用大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合他克莫司及嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD的結(jié)果:Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD累積發(fā)生率為31%，慢性GVHD累積發(fā)生率是15%;1年累積非復(fù)發(fā)死亡率和復(fù)發(fā)率分別是15%和50%;移植后1年實際無事件存活率為35%。

北京大學(xué)血液病研究所的黃曉軍教授在會議上就其所在單位近年來完成的831例HLA半相合造血干細胞移植作了專題報告。移植后Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的累積發(fā)生率為55．0%，Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的累積發(fā)生率為23．1%;局限性和廣泛性慢性GVHD的累積發(fā)生率分別是21．3%和23．3%。在高?；颊咧?，3年復(fù)發(fā)率在急性髓細胞白血病患者為20．2%，急性淋巴細胞白血病患者為48．5%。20例復(fù)發(fā)的患者接受了改良的供者淋巴細胞輸注，15例患者完全緩解，2年無病存活率為40%。此結(jié)果引起與會專家的關(guān)注。

3 造血干細胞移植治療骨髓增生異常綜合征

年齡和疾病的狀態(tài)是決定骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者能否移植的主要因素。國際骨髓移植登記組的Cutler CS等的回顧分析表明中危-2和高?；颊咭浦埠笥懈L的生存期，而對其他危險分層者延遲移植則是更好的選擇。美國血液和骨髓移植學(xué)會2009年共識建議，MDS診斷為國際預(yù)后評分系統(tǒng)中危-2或高?；颊咭约熬哂胁涣碱A(yù)后因素的低危患者應(yīng)早期進行造血干細胞移植。

由于缺少隨機前瞻性研究，移植前進行誘導(dǎo)化療的意義尚不明確。美國弗雷德哈欽森(Fred Hutchinson)腫瘤研究中心的Scott BL等的回顧分析并未顯示接受移植前誘導(dǎo)化療有明顯的生存優(yōu)勢，即使復(fù)發(fā)的風(fēng)險有所降低。因此，是否接受移植前誘導(dǎo)化療還應(yīng)根據(jù)患者具體病情決定。

美國安德森(M．D．Anderson)腫瘤中心的de Lima等認為移植前應(yīng)用去甲基化類藥物可穩(wěn)定病情，使患者有充分的時間等待移植，對移植無不良影響，與傳統(tǒng)的化療效果相近。阿扎胞苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，移植后使用可能增加移植物抗白血病效應(yīng)，目前該中心正在進行Ⅲ期臨床試驗。MDS患者移植前治療和移植預(yù)處理的系統(tǒng)性在疾病治療的整體方案中占有重要地位，移植后的藥物和免疫治療是將來的研究方向。

4 再生障礙性貧血的病理生理研究與治療進展

美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的Young NS報告的大多數(shù)再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)患者的免疫學(xué)異常為免疫抑制治療(如抗胸腺細胞免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素)提供了依據(jù)，75%的患者可獲得血液學(xué)反應(yīng)。近來，對AA的發(fā)病機制有更深入的了解，部分AA患者端粒維持的缺陷是免疫抑制治療后發(fā)生骨髓衰竭、復(fù)發(fā)和克隆演變的重要原因。在繼發(fā)AA患者中檢測端粒酶基因復(fù)合體的遺傳突變，對于臨床治療有重要的提示意義。

來自意大利圣馬蒂諾(San Martino)醫(yī)院的Bacigalupo A認為，兒童AA患者進行HLA相合的同胞移植時，應(yīng)以傳統(tǒng)的CY200為預(yù)處理方案，采用骨髓為干細胞來源，環(huán)孢素聯(lián)合甲氨蝶呤預(yù)防GVHD;成人患者可試用氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合抗胸腺細胞免疫球蛋白作為HLA相合同胞移植的預(yù)處理方案;無HLA相合同胞供者時，應(yīng)首先考慮HLA 8/8相合的非親緣供者，其次是7/8相合的非親緣供者或1個位點不合的親緣供者，首選的預(yù)處理方案是氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合抗胸腺細胞免疫球蛋白及低劑量(2 Gy)全身照射。非親緣臍血移植治療AA尚在探索階段。

5 甲氨蝶呤聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是否仍為急性GVDH的標準預(yù)防方案

來自美國弗雷德哈欽森腫瘤研究中心的Storb R認為甲氨蝶呤+環(huán)孢素或甲氨蝶呤+他克莫司顯著提高了HLA相合移植受者的存活率，但也有許多弊端，如需要長期用藥，受者免疫功能延遲恢復(fù)，并且療效并不穩(wěn)定，很多受者仍死于急性GVHD及相關(guān)并發(fā)癥。理想的GVHD預(yù)防方案包括可誘導(dǎo)宿主反應(yīng)淋巴細胞凋亡，同時供者記憶T細胞不受影響，從而誘導(dǎo)供受者免疫耐受及免疫功能快速重建。目前對于如何分離GVHD與移植物抗腫瘤效應(yīng)尚缺少了解，此方案最大的顧慮是可能導(dǎo)致血液系統(tǒng)惡性腫瘤復(fù)發(fā)。

美國戴納費伯(Dana-Faber)腫瘤研究所的Cutler C則認為與標準的甲氨蝶呤+環(huán)孢素方案相比，許多藥物預(yù)防急性GVHD有相似或更好的效果，比如抗胸腺細胞免疫球蛋白、嗎替麥考酚酯、雷帕霉素、TNF-α拮抗劑etanercept等。未來應(yīng)探索更有效的預(yù)防方案，既可防止急性GVHD和慢性GVHD，又允許快速免疫重建，同時保留移植物抗腫瘤效應(yīng)。