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    胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)與臨床疾病的相關(guān)性

    2010-02-09 05:23:08黃麗趙嚴王興鵬
    中華胰腺病雜志 2010年1期
    關(guān)鍵詞:拮抗劑胰島胰腺炎

    黃麗 趙嚴 王興鵬

    胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)與臨床疾病的相關(guān)性

    黃麗 趙嚴 王興鵬

    傳統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)被定義為循環(huán)相關(guān)系統(tǒng),由血管緊張素原、腎素及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ及其受體等組成,主要參與調(diào)節(jié)血壓、水及電解質(zhì)平衡。近年研究發(fā)現(xiàn),機體許多器官及組織如心、腎、腦、肝、肺、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及胰腺[1]等局部存在RAS。胰腺局部RAS受多種生理和病理因子活化,通過自分泌、旁分泌及細胞內(nèi)分泌等途徑,在刺激胰腺細胞生長、分化、增殖,誘導(dǎo)細胞凋亡,產(chǎn)生活性氧,參與組織炎癥與纖維化及調(diào)節(jié)激素方面發(fā)揮重要作用[2],并參與胰腺內(nèi)、外分泌功能的調(diào)節(jié)及多種胰腺相關(guān)疾病,如胰腺炎、糖尿病等的發(fā)生、發(fā)展。

    一、胰腺局部RAS

    1977年,Hojima最早在狗胰腺組織中觀察到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的合成,后來陸續(xù)在小鼠、大鼠胰腺中發(fā)現(xiàn)局部RAS的存在。1991年Chappell在胰腺腺泡細胞中檢測出了包括腎素、2型AngⅡ受體(AT2)、1型AngⅡ受體亞型(AT1a、AT1b)在內(nèi)的RAS 成員的mRNA 表達,還在胰腺AR42J細胞系中檢測到血管緊張素原和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,這是人類首次在同一個細胞系中檢測出全部RAS 成員[3]。晚近,Lam等[4]又證實了血管緊張素原和AT1亞型在人胰腺組織中的表達和定位,尤以胰島和胰腺導(dǎo)管顯著。

    二、胰腺局部RAS系統(tǒng)生理功能及與臨床疾病相關(guān)性

    1.急性胰腺炎(AP):血液微循環(huán)障礙不僅可作為AP 始發(fā)因素,也在輕癥急性胰腺炎(MAP)向重癥急性胰腺炎(SAP)轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用,而RAS激活是導(dǎo)致胰腺血液循環(huán)障礙的重要因素。AP時RAS系統(tǒng)激活,血漿中活性腎素含量升高,血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性升高,從而導(dǎo)致血漿AngⅡ濃度升高,且SAP較MAP血漿AngⅡ濃度升高更為顯著。Leung等[5]報道,實驗性AP老鼠的胰腺RAS成員,尤其是血管緊張素原、AT1a和AT2表達增加,進而影響AP發(fā)病時的病理變化。此外,有研究提示,胰腺RAS參與調(diào)節(jié)導(dǎo)管和腺泡細胞的分泌:胰腺RAS通過AT1受體調(diào)節(jié)導(dǎo)管細胞陰離子分泌,AngⅡ劑量依賴性地增加淀粉酶的分泌和1,3,4-三磷酸肌醇的生產(chǎn),該效應(yīng)可被洛沙坦(AT1受體拮抗劑)抑制,不能被CGP42112 (AT2受體拮抗劑)阻止[6]。近來,在離體老鼠胰腺腺泡中,發(fā)現(xiàn)AT1、AT2和血管緊張素原,且外源性AngⅡ可促進該細胞淀粉酶及脂肪酶的分泌[7]。故AP時AngⅡ增加也可促進淀粉酶及脂肪酶分泌,加重AP時的自身消化。

    拮抗RAS可阻斷AP的炎癥反應(yīng)及病理損傷。在老鼠急性梗阻性胰腺炎的模型中,AngⅡ可能通過AT1介導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化依賴的NF-κB的激活,最終促進了胰腺炎進展過程中前炎癥反應(yīng)。沙拉新(非特異性的AT1、AT2受體拮抗劑)可改善AP所致的損傷[8],可能是通過抑制氧自由基激活RAS;洛沙坦(AT1、AT2拮抗劑)可減少胰腺炎所致氧化應(yīng)激,可能是通過改善胰腺微循環(huán),減少AT1介導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化依賴的氧自由基的產(chǎn)生[9]。

    2.慢性胰腺炎(CP):CP系指胰腺反復(fù)性或持續(xù)性炎性病變導(dǎo)致的胰腺實質(zhì)進行性纖維化。胰腺星狀細胞(PSCs)是參與胰腺纖維化發(fā)生的主要效應(yīng)細胞。CP時亦存在胰腺局部組織RAS激活,且有研究顯示,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)可能通過抑制PSC活化減弱慢性胰腺炎所致的炎癥損傷及纖維化。

    張汝玲等[10]應(yīng)用AT1 拮抗劑洛沙坦干預(yù)大鼠實驗性胰腺纖維化,發(fā)現(xiàn)洛沙坦可明顯改善三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠胰腺炎癥反應(yīng)及纖維化形成,降低胰腺組織炎癥細胞浸潤、腺泡細胞壞死及纖維化程度,并且能降低血清淀粉酶水平,下調(diào)AT1 mRNA和蛋白的表達,而且,隨治療時間的延長其抗纖維化作用越明顯。魯臨等[11]也報道,新鮮分離的PSCs不表達AT1和AT2,培養(yǎng)活化的PSCs僅表達AT1而不表達AT2,表明AT1為活化的PSCs惟一的AngⅡ受體,AngⅡ僅通過活化PSCs的AT1介導(dǎo)胰腺纖維化。Chan等[12]報道,在慢性缺氧致胰腺炎大鼠模型中,胰腺組織中血管緊張素原表達增加,AT1b和AT2選擇性上調(diào),使胰腺微循環(huán)血管進一步收縮,加劇組織缺血缺氧。

    ACEI在動物實驗中可有效減輕AP和CP時對胰腺組織的損傷,緩解胰腺纖維化,但其尚可引起藥物性胰腺炎,且SAP患者,常存在血容量不足,藥物對血壓的影響也需引起重視,所以,ACEI是否能應(yīng)用于臨床有待進一步驗證。

    3.胰腺腫瘤:在人胰腺癌細胞株AR42J細胞中,阻斷AT1會增加釩酸鹽抑制的酪氨酸磷酸酶活性[13];AngⅡ可引起活化的胰島素受體磷酸化,且AT2拮抗劑PD123319和酪氨酸磷酸酶阻滯劑可以抵消該反應(yīng)[14]。提示胰腺RAS通過不同血管緊張素受體亞型和多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑平衡胰腺外分泌腺泡細胞生長。

    Lan等[15]在人胰腺內(nèi)分泌腫瘤中也觀察到了胰島細胞和胰腺導(dǎo)管細胞中血管緊張素原、AT1和AT2表達上調(diào),而抑制ACE活性可以調(diào)節(jié)胰腺腫瘤細胞的有絲分裂和基因表達。

    4.糖尿病:內(nèi)分泌胰腺中也可檢測到有功能的局部RAS存在[16]。胰島血流不僅供應(yīng)自身營養(yǎng)和氧氣,還傳遞外界信號如血糖來調(diào)節(jié)胰島素分泌、維持血糖平衡。同樣,流經(jīng)胰島的血流也將其產(chǎn)生的激素,如生長抑素、前列腺素帶到循環(huán)系統(tǒng)中。因此,胰島血供對維持其功能很重要。

    某些病理條件如缺氧、高血糖、高血脂、糖尿病、高體重、高血壓及胰腺局部炎性反應(yīng)下胰腺局部RAS被異常激活,進而通過改變胰島血流動力、減少前胰島素生物合成、增加氧化應(yīng)激、纖維化及胰島細胞凋亡等機制導(dǎo)致胰島功能失調(diào)。

    給離體大鼠胰腺灌注ACEI依那普利,結(jié)果發(fā)現(xiàn)整個胰腺血流,尤其是胰島微循環(huán)的血流明顯增加,接著向該離體大鼠胰腺補充AngⅡ,引起血管明顯收縮,后者進一步引起葡萄糖刺激的胰島素分泌第一時相減少[17],提示胰島較外分泌胰腺的微循環(huán)產(chǎn)生更多AngⅡ,血流更易受損,對ACEI更敏感,胰腺局部RAS 可能通過調(diào)節(jié)胰腺血流分布,進而影響胰島細胞胰島素的合成和釋放。亦有報道卡托普利和厄貝沙坦 ( AT1拮抗劑)可選擇性促進胰島血流、胰島素分泌和血糖耐受[18]。

    AT2存在于胰島周邊,定位于分泌生長抑素的δ細胞, Wong等[19]研究顯示,AngⅡ劑量依賴地刺激RIN-14B細胞分泌生長抑素,AT2受體拮抗劑CGP42112能完全阻斷這一刺激效應(yīng)。

    與其他組織相比,胰島內(nèi)在抗氧化能力較低,ACEI可通過抑制NADPH氧化酶誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激顯著減輕胰島纖維化、胰島內(nèi)氧化應(yīng)激、胰島細胞凋亡,進而減少胰島β細胞含量丟失,改善胰島素分泌,最終改善葡萄糖耐量,AT1和AT2受體可能均參與這些保護作用[20]。

    但活化的胰腺局部RAS在多大程度上參與了胰島功能失調(diào)及糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程,目前還不清楚,深入研究將會為探討糖尿病的發(fā)病機制和治療提供新的思路。

    三、展望

    正常條件下,胰腺局部RAS 和存在于循環(huán)系統(tǒng)及其他組織器官的RAS一樣,具有多種重要的生理功能。但是,如果胰腺局部RAS 在某些病理條件下被異常激活,就會喪失對胰腺功能正常的生理調(diào)節(jié)作用,導(dǎo)致多種胰腺相關(guān)疾病,如急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展,故胰腺組織局部RAS有望成為治療胰腺疾病新的方向和靶點。

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    2009-04-15)

    (本文編輯:屠振興)

    10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.024

    201620 上海,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院松江南院消化科(黃麗、趙嚴、王興鵬);同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化科(王興鵬)

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