糖尿病與胰腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

辛磊 李兆申

糖尿病與胰腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

辛磊 李兆申

研究胰腺癌的病因及相關(guān)因素并對(duì)其進(jìn)行有效地預(yù)防，有重要的臨床意義。胰腺癌危險(xiǎn)性較高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括吸煙、進(jìn)食蔬菜水果減少及各種類型的胰腺炎患者。1833年，Bright首次報(bào)道一例出現(xiàn)糖尿病癥狀的患者伴有無(wú)痛性黃疸，6個(gè)月后死于胰腺癌。從此，糖尿病和胰腺癌的相關(guān)性逐漸成為研究者的關(guān)注對(duì)象，并在多項(xiàng)研究中得以證明，但對(duì)兩者的因果關(guān)系一直存有爭(zhēng)論。本文就近期有關(guān)二者相關(guān)性的研究進(jìn)展及臨床意義做一綜述。

一、糖尿病與胰腺癌相關(guān)性的臨床研究

眾多胰腺癌患者伴有糖代謝紊亂已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)，根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患病率有所差異，既往研究得到的患病率多為10%～30%[1-2]，但這些數(shù)據(jù)多依據(jù)病歷記錄或患者自我回憶，遺漏了部分無(wú)癥狀的糖尿病患者。最近Chari等[3]根據(jù)患者實(shí)測(cè)血糖值和確切的降糖治療史確定患病率為40.2%，其中9.1%為無(wú)臨床癥狀者。

Wang等[4]曾提出：糖尿病既是胰腺癌的危險(xiǎn)因素也是胰腺癌的早期表現(xiàn)?，F(xiàn)有研究逐漸證實(shí)這一觀點(diǎn)。早期研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者糖尿病患病率高于普通人群，糖尿病病史較長(zhǎng)患者的比例也明顯較高。最早有關(guān)二者關(guān)系的一篇薈萃分析顯示，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，患胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.1，其中糖尿病病史5年以上患者的風(fēng)險(xiǎn)為2.0，研究者認(rèn)為這一結(jié)果支持長(zhǎng)期糖尿病(long-standing diabetes)作為胰腺癌的危險(xiǎn)因素[5]。另一項(xiàng)薈萃分析也顯示，糖尿病患者患胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.82，其中糖尿病病史大于5年者為1.5，提示長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌高危因素之一，但關(guān)聯(lián)性一般[6]。研究者認(rèn)為，胰腺癌病情進(jìn)展迅速，不可能在顯著影響糖代謝數(shù)年后才出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀、確立診斷，因此傾向于將糖尿病、尤其是長(zhǎng)期糖尿病作為胰腺癌的危險(xiǎn)因素。但值得注意的是，第一篇薈萃分析排除了胰腺癌診斷時(shí)糖尿病病史小于1年的患者，低估了糖尿病患者、尤其是病史較短者的比例；而第二篇薈萃分析的數(shù)據(jù)還表明，糖尿病病史較短者(<4年)較病史較長(zhǎng)者(≥5年)患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加50%(OR2.1vs. 1.5，P=0.005)，提示糖尿病作為胰腺癌并發(fā)癥或早期表現(xiàn)的可能[6]。之后多項(xiàng)隊(duì)列研究也表明，糖尿病病程的不同，患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)亦不同，以病史較短的新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes)OR值最高，強(qiáng)烈提示胰腺癌和新發(fā)糖尿病之間的因果聯(lián)系[2,7-8]。最近，Chari等[3]的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比胰腺癌患者與非胰腺癌患者的糖尿病患病率及發(fā)病時(shí)間差異，結(jié)果表明，在胰腺癌確診前60～48個(gè)月、48～36個(gè)月兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)，病例組與對(duì)照組的糖尿病發(fā)病率并無(wú)顯著差異，在胰腺癌確診前36～24個(gè)月、24～12個(gè)月、12個(gè)月～確診三個(gè)時(shí)間段內(nèi)，對(duì)照組糖尿病發(fā)生率保持原有水平，而病例組的糖尿病發(fā)病率則逐漸增加，顯著高于對(duì)照組。胰腺癌確診時(shí)，已有40.2%的胰腺癌患者并發(fā)糖尿病，而對(duì)照組僅為19.2%。胰腺癌患者中新發(fā)糖尿病(確診胰腺癌前24個(gè)月內(nèi)發(fā)病)比例達(dá)52.3%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的23.6%，提示新發(fā)糖尿病是胰腺癌的早期表現(xiàn)。另一項(xiàng)研究納入512例新診斷的胰腺癌患者為病例組、933例患者為對(duì)照組，病例組中糖尿病患者比例為47%，顯著高于對(duì)照組7%的患病率；此外，74%的病例組糖尿病患者為胰腺癌診斷成立前兩年內(nèi)發(fā)病，即新發(fā)糖尿病患者，而對(duì)照組的這一比例為52%，差異顯著[9]。此外，多項(xiàng)研究觀察到手術(shù)切除胰腺癌腫瘤組織往往可以改善糖代謝。在Pannala等[9]的研究中，30例伴有新發(fā)糖尿病的患者行胰十二指腸切除術(shù)后，17例(57%)血糖恢復(fù)正常，而手術(shù)對(duì)長(zhǎng)期糖尿病患者則無(wú)影響。

上述研究多集中于2型糖尿病或未區(qū)分糖尿病類型，關(guān)于1型糖尿病和妊娠期糖尿病的報(bào)道較少。Stevens等[10]的研究顯示，1型或年輕發(fā)病的糖尿病患者患胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.0，但該研究無(wú)法排除年輕發(fā)病的患者為2型糖尿病的可能。一項(xiàng)對(duì)以色列37 926例婦女的隨訪顯示，妊娠期糖尿病史的婦女患胰腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為7.1[11]。

綜上所述，目前認(rèn)為長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，但關(guān)聯(lián)性一般；而更為重要的是，胰腺癌早期可導(dǎo)致糖代謝紊亂，新發(fā)糖尿病是其早期表現(xiàn)。

二、糖尿病與胰腺癌相關(guān)性的基礎(chǔ)研究

有關(guān)二者相關(guān)性的基礎(chǔ)研究較多。多項(xiàng)研究支持2型糖尿病參與胰腺癌發(fā)病機(jī)制，可能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于胰島素抵抗、高胰島素血癥以及胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ)[12]。Ding等[13]的研究表明，胰島素通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3 kinase)和上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)表達(dá)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，胰島素可以作用于IGF-Ⅰ的結(jié)合蛋白，上調(diào)IGF-Ⅰ的生物利用度，而實(shí)驗(yàn)證明，IGF-Ⅰ顯著促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞分裂[14]，與胰腺癌有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[15]。

近十幾年來對(duì)胰腺癌引起糖代謝異常的基礎(chǔ)研究表明，胰腺癌狀態(tài)下存在胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。Chari等[16]的另一項(xiàng)研究表明，血糖正常的胰腺癌患者β細(xì)胞功能與對(duì)照組無(wú)顯著差別，而胰島素抵抗則顯著增加。在胰腺癌患者中，空腹血糖受損者較血糖正常者的β細(xì)胞功能顯著降低，但胰島素抵抗則無(wú)明顯差異；患糖尿病者較空腹血糖受損者的胰島素抵抗增加，而β細(xì)胞功能相似。Isaksson等[17]的研究表明，與對(duì)照組相比，胰腺癌患者的骨骼肌細(xì)胞在生理?xiàng)l件的胰島素濃度下，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和磷脂酰肌醇-3-激酶活性明顯受到破壞，但無(wú)胰島素參與，則未表現(xiàn)出這一效應(yīng)。其他幾項(xiàng)研究也表明，胰腺癌條件下骨骼肌糖原合成能力也明顯下降[18-19]，胰腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液處理后的肝細(xì)胞也表現(xiàn)出類似的糖代謝紊亂。β細(xì)胞功能障礙在體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。Ahren等[20]在倉(cāng)鼠胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn)葡萄糖刺激下的胰島素的分泌顯著受損。Wang等[21]的研究表明，離體小鼠胰島在人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC1和HPAF條件培養(yǎng)液影響下，胰島素分泌顯著減少。

曾有研究認(rèn)為，伴有糖尿病的胰腺癌患者其血清胰島淀粉樣多肽(islet amyloid polypeptide，IAPP)濃度顯著增高，而IAPP與胰島素抵抗密切相關(guān)，因此研究者推測(cè)IAPP分泌增加與胰腺癌患者的糖耐量受損有關(guān)。但Katsumichi等[22]對(duì)正常胰腺、2型糖尿病患者胰腺和胰腺癌患者胰腺的IAPP表達(dá)模式比較后發(fā)現(xiàn)，在糖尿病及胰腺癌患者腫瘤區(qū)域的標(biāo)本中，IAPP表達(dá)細(xì)胞的數(shù)量明顯降低，在胰腺癌無(wú)瘤區(qū)域標(biāo)本的IAPP表達(dá)也與正常人相似。這一結(jié)果并不支持IAPP對(duì)胰腺癌患者糖耐量異常的作用。此外，該研究并沒有在胰腺癌內(nèi)的胰腺組織中發(fā)現(xiàn)糖尿病胰腺組織所表現(xiàn)出的特有改變，相反在胰腺癌無(wú)瘤區(qū)域，胰島結(jié)構(gòu)和IAPP的表達(dá)類似于正常胰腺組織，從病理學(xué)角度提示胰腺癌并非由長(zhǎng)期糖尿病所致。

三、糖尿病與胰腺癌相關(guān)性的臨床意義

胰腺癌預(yù)后極差，根治性手術(shù)是患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一希望，如能早期確診并行手術(shù)治療(腫瘤≤10 mm)，其5年生存率>50%[23]。但胰腺癌相關(guān)癥狀，如腹痛、乏力、黃疸、體重下降等，特異性差且常出現(xiàn)于疾病晚期，明確診斷時(shí)腫瘤往往已經(jīng)轉(zhuǎn)移，只有<15%的患者可行手術(shù)切除[24]。因此如何在無(wú)臨床癥狀的人群中篩選胰腺癌患者成為研究的關(guān)鍵點(diǎn)。Chari[25]提出，綜合考慮成本-效益，應(yīng)首先確定胰腺癌高危人群，其次在高危人群中采用影像學(xué)或血清學(xué)發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。

糖尿病與胰腺癌具有臨床相關(guān)性，是潛在的高危人群。值得注意的是，雖然長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一，但二者關(guān)聯(lián)性并不強(qiáng)，且隨糖尿病病程增加相關(guān)性降低，再考慮到長(zhǎng)期糖尿病患者數(shù)目龐大，將其作為干預(yù)對(duì)象的臨床意義不大。而新發(fā)糖尿病與胰腺癌的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，是部分胰腺癌患者的早期表現(xiàn)。此外，新發(fā)糖尿病與胰腺癌臨床診斷的平均間隔為10個(gè)月[26]，這一時(shí)間窗內(nèi)發(fā)現(xiàn)的胰腺癌多為早期，可行手術(shù)切除。因此新發(fā)糖尿病被認(rèn)為是很有潛力的篩選指標(biāo)。但是，以上研究所定義的新發(fā)糖尿病均限于回顧性研究，如何在新診斷的糖尿病患者中鑒別2型糖尿病和胰腺癌相關(guān)的新發(fā)糖尿病是另一重要問題。Basso等[27]在伴有糖尿病的胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)一種包含14個(gè)氨基酸的低分子量肽，與S-100A8的N端具有同源性，而在不伴糖尿病的胰腺癌組織及非腫瘤組織中則未發(fā)現(xiàn)這一物質(zhì)；這種物質(zhì)在體外顯著降低肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，最終引起高血糖,研究者認(rèn)為該物質(zhì)有助于在新發(fā)糖尿病患者中篩選胰腺癌。最近，Kolb等[28]的研究顯示，胰高血糖素與胰島素的血清濃度比值在胰腺癌相關(guān)糖尿病和普通2型糖尿病患者中差異顯著，以7.4 ng/mU作為臨界值，敏感度為77% ，特異度為69%，該比值有希望作為從新發(fā)糖尿病患者中鑒別胰腺癌患者的生物標(biāo)記。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，長(zhǎng)期糖尿病是胰腺癌較弱的危險(xiǎn)因素，而胰腺癌早期可導(dǎo)致糖代謝紊亂。新發(fā)糖尿病有望作為胰腺癌早期診斷線索，具有應(yīng)用前景。值得注意的是，糖尿病患者往往服用降糖藥，而最近研究表明，二甲雙胍、胰島素制劑、胰島素促泌劑的使用與胰腺癌的發(fā)生存在密切聯(lián)系[29]，對(duì)糖尿病和胰腺癌相關(guān)性的進(jìn)一步研究應(yīng)注意綜合考慮藥物因素。

[1] Bonelli L, Aste H, Bovo P, et al. Exocrine pancreatic cancer, cigarette smoking, and diabetes mellitus: a case-control study in northern Italy. Pancreas, 2003, 27: 143-149.

[2] Wang F, Gupta S, Holly EA. Diabetes mellitus and pancreatic cancer in a population-based case-control study in the San Francisco Bay Area, California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev , 2006, 15:1458-1463.

[3] Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology , 2008, 134:95-101.

[4] Wang F, Herrington M, Larsson J, et al. The relationship between diabetes and pancreatic cancer. Mol Cancer, 2003, 2: 4.

[5] Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA , 1995, 273:1605-1609.

[6] Huxley R,Ansary-Moghaddam A,Berrington de Gonzalez A,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer, 2005, 92: 2076-2083.

[7] Rousseau MC, Parent ME, Pollak MN, et al. Diabetes mellitus and cancer risk in a population-based case-control study among men from Montreal, Canada. Int J Cancer, 2006, 118:2105-2109.

[8] Gupta S, Vittinghoff E, Bertenthal D, et al. New-onset diabetes and pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4:1366-1372.

[9] Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus. Gastroenterology, 2008, 134:981-987.

[10] Stevens RJ, Roddam AW, Beral V. Pancreatic cancer in type 1 and young-onset diabetes: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer, 2007, 96:507-509.

[11] Perrin MC, Terry MB, Kleinhaus K, et al. Gestational diabetes as a risk factor for pancreatic cancer: a prospective cohort study. BMC Med, 2007, 5:25.

[12] Yang YX. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology, 2009, 137: 412-415.

[13] Ding XZ, Fehsenfeld DM, Murphy LO, et al. Physiological concentrations of insulin augment pancreatic cancer cell proliferation and glucose utilization by activating MAP kinase, PI3 kinase and enhancing GLUT-1 expression. Pancreas, 2000, 21: 310-320.

[14] Zeng H, Datta K, Neid M, et al. Requirement of different signaling pathways mediated by insulin-like growth factor-I receptor for proliferation, invasion, and VPF/VEGF expression in a pancreatic carcinoma cell line. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 302:46-55.

[15] Suzuki H, Li Y, Dong X, et al. Effect of insulin-like growth factor gene polymorphisms alone or in interaction with diabetes on the risk of pancreatic cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17: 3467-3473.

[16] Chari ST, Zapiach M, Yadav D, et al. Beta-cell function and insulin resistance evaluated by HOMA in pancreatic cancer subjects with varying degrees of glucose intolerance. Pancreatology, 2005, 5:229-233.

[17] Isaksson B, Strommer L, Friess H, et al. Impaired insulin action on phosphatidylinositol 3-kinase activity and glucose transport in skeletal muscle of pancreatic cancer patients. Pancreas, 2003, 26: 173-177.

[18] Basso D, Millino C, Greco E, et al. Altered glucose metabolism and proteolysis in pancreatic cancer cell conditioned myoblasts: searching for a gene expression pattern with a microarray analysis of 5000 skeletal muscle genes. Gut, 2004, 53:1159-1166.

[19] Liu J, Knezetic JA, Strommer L, et al. The intracellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer patients. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85: 1232-1238.

[20] Ahren B, Andren-Sandberg A. Glucose tolerance and insulin secretion in experimental pancreatic cancer in the Syrian hamster. Res Exp Med, 1993, 193:21-26.

[21] Wang F, Larsson J, Adrian TE, et al. In vitro influences between pancreatic adenocarcinoma cells and pancreatic islets. J Surg Res, 1998, 79: 13-19.

[22] Katsumichi I, Pour PM. Diabetes mellitus in pancreatic cancer: is it a causal relationship? Am J Surg, 2007, 194:S71-S75.

[23] Shimizu Y, Yasui K, Matsueda K, et al. Small carcinoma of the pancreas is curable: new computed tomography finding, pathological study and postoperative results from a single institute. J Gastroenterol Hepatol, 2005, 20: 1591-1594.

[24] Pannala R, Basu A, Petersen GM, et al. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol, 2009, 10: 88-95.

[25] Chari ST. Detecting early pancreatic cancer: problems and prospects. Semin Oncol, 2007, 34: 284-294.

[26] Pelaez-Luna M, Takahashi N, Fletcher JG, et al. Resectability of presymptomatic pancreatic cancer and its relationship to onset of diabetes: a retrospective review of CT scans and fasting glucose values prior to diagnosis. Am J Gastroenterol, 2007, 102: 2157-2163.

[27] Basso D, Greco E, Fogar P, et al. Pancreatic cancer-derived S-100A8 N-terminal peptide: a diabetes cause? Clin Chim Acta, 2006, 372: 120-128.

[28] Kolb A, Rieder S, Born D, et al. Glucagon/insulin ratio as a potential biomarker for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes mellitus. Cancer Biol Ther, 2009, 8: 1527-1533.

[29] Li D, Yeung SC, Hassan MM, et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology, 2009, 137: 482-488.

2010-04-12)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.06.032

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email:zhsli@81890.net