伊洛前列素藥理機(jī)制及在肺動脈高壓治療中的進(jìn)展

代立志,吳文匯,荊志成

肺動脈高壓是以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特征的惡性心血管疾病,如果未經(jīng)正規(guī)治療,患者往往發(fā)生右心功能衰竭甚至死亡[1]。20世紀(jì)90年代,第一個(gè)前列環(huán)素類似物依前列醇的上市極大地改善了肺動脈高壓患者的生活質(zhì)量和預(yù)后,也開啟了肺動脈高壓靶向治療的新時(shí)代。2003年第二個(gè)前列環(huán)素類似物伊洛前列素(iloprost)上市,克服了依前列醇只能靜脈應(yīng)用、半衰期短的弱點(diǎn),已成為肺動脈高壓靶向治療藥物重要的一員。伊洛前列素是人工合成的前列環(huán)素類似物,半衰期較長,不僅可靜脈應(yīng)用,還可通過吸入途徑直接作用于病變的肺血管,選擇性更高,減少了用藥量和全身副作用。目前伊洛前列素已廣泛應(yīng)用于心功能Ⅲ級或Ⅳ級患者的常規(guī)治療、肺動脈高壓危象的搶救、圍手術(shù)期肺動脈高壓危象的預(yù)防及周圍血管疾病的治療。本文就伊洛前列素的藥理機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 伊洛前列素的藥理機(jī)制

1.1 伊洛前列素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 伊洛前列素化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定,與內(nèi)源性前列環(huán)素的結(jié)構(gòu)稍有不同,主要是分子結(jié)構(gòu)16位碳上有一個(gè)甲基,而18位碳和19位碳之間是三鍵連接。由于前列環(huán)素上部環(huán)上的烯氧基被亞甲基所代替,因而半衰期較長。霧化吸入時(shí)半衰期為5～25 min。

1.2 伊洛前列素吸入劑的藥代動力學(xué) 2006年,Schermuly等[2]采用持續(xù)靜脈注射血栓素類似物U46619建立兔肺動脈高壓模型,分別在10 min內(nèi)霧化吸入73、300和900 ng伊洛前列素。同時(shí)在相同時(shí)間內(nèi)給予靜脈注射伊洛前列素,濃度分別為140、510和1163 ng/L。總結(jié)藥代動力學(xué)特點(diǎn)如下:(1)霧化吸入低濃度伊洛前列素時(shí)的生物利用度為76%,而吸入高濃度時(shí)僅為33%;(2)霧化吸入伊洛前列素過程中即可產(chǎn)生肺血管效應(yīng),起效時(shí)間明顯早于靜脈注射;(3)霧化吸入伊洛前列素3～3.5 h后肺血管擴(kuò)張作用消失;而大劑量靜脈注射停止3～3.5 h后血漿濃度仍可維持在2/3水平,但血管擴(kuò)張作用基本消失?？梢婌F化吸入伊洛前列素系通過直接作用于肺血管而發(fā)揮作用。

1.3 伊洛前列素的藥理機(jī)制 肺動脈高壓是以肺血管阻力升高為主要特征,發(fā)病機(jī)制包括血管收縮、血管重構(gòu)和血栓形成[1]。伊洛前列素能刺激腺苷酸環(huán)化酶,使平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高,進(jìn)而使血管擴(kuò)張。此外,也有研究表明前列環(huán)素拮抗內(nèi)皮素的生成和分泌,抑制血小板集聚,抑制細(xì)胞的移行和增殖等作用[5]。

1.4 伊洛前列素吸入劑在肺內(nèi)作用機(jī)制 無論靜脈還是吸入治療肺動脈高壓,均應(yīng)避免藥物分布不均勻?qū)е峦庋鞅戎凳д{(diào),加重低氧血癥。肺泡-毛細(xì)血管毗鄰的解剖特點(diǎn)決定藥物可通過吸入方式產(chǎn)生作用,伊洛前列素吸入劑是一種選擇性肺血管擴(kuò)張藥,由于毛細(xì)血管前阻力血管被肺泡包圍,吸入后肺泡局部濃度較高,通過彌散直接作用于毛細(xì)血管前阻力血管的括約肌和平滑肌細(xì)胞,因而具有其他途徑無法比擬的靶向治療作用。

2 伊洛前列素吸入劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 吸入用伊洛前列素治療肺動脈高壓臨床研究進(jìn)展

2.1.1 單藥治療 1996年,Olschewski等[3]首次報(bào)道伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓的開放研究結(jié)果,入選6例NYHA Ⅲ級或Ⅳ級肺動脈高壓患者(4例原發(fā)性肺動脈高壓,2例CREST綜合征合并肺動脈高壓),吸入伊洛前列素治療4周后,肺動脈平均壓從(62±4)mmHg(1 mmHg=0.1333 kPa)下降到(51±6)mmHg,肺阻力從(1721±253)達(dá)因(dyne)·s-1·cm-5下降到(1019±203)dyne·s-1·cm-5,心輸出量從(2.75±0.21)L/min增加到(4.11±0.74)L/min(均P＜0.05),首次證實(shí)伊洛前列素吸入劑可有效治療肺動脈高壓。

2002年Olschew ski等[4]開展用伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,共入選203例NYHA Ⅲ級或Ⅳ級原發(fā)性肺動脈高壓以及減肥藥相關(guān)性、硬皮病相關(guān)性或不宜手術(shù)的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者,隨機(jī)分為伊洛前列素組(n=101)和對照組(n=102)。伊洛前列素組吸入伊洛前列素2.5～5.0 μ g/次,每日 6～9次,對照組吸入安慰劑。治療12周后主要有效性觀察終點(diǎn) 6 min步行試驗(yàn)距離(6 minute walk distance,6MWD)增加10%以上或NYHA心功能分級改善1個(gè)等級以上。結(jié)果伊洛前列素組有效率為16.8%,而對照組僅為4.9%(P=0.007)。血流動力學(xué)參數(shù)較基線時(shí)顯著改善,而對照組顯著惡化。馬勒呼吸困難指數(shù)在伊洛前列素組(1.42±2.59)比對照組(0.30±2.45)顯著改善(P=0.015),伊洛前列素組比對照組的6MWD增加36.4 m(P=0.004)。伊洛前列素組有4.0%患者(包括1人死亡)退出研究,而對照組為13.7%(包括4人死亡)(P=0.024),退出的最常見原因是臨床惡化。伊洛前列素組心功能改善1個(gè)等級以上者顯著多于對照組(P=0.03)。該研究表明,伊洛前列素可有效治療肺動脈高壓。然而目前仍缺乏更長時(shí)間的臨床研究報(bào)道。

2.1.2 聯(lián)合治療 由于單藥治療肺動脈高壓往往無法達(dá)到理想的療效,因而聯(lián)合針對不同發(fā)病機(jī)制的靶向治療藥物已成為肺動脈高壓治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前已有多項(xiàng)以伊洛前列素聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑或磷酸二酯酶的研究報(bào)道。

MclLaughlin等[5]2006年完成了一項(xiàng)多中心,隨機(jī),雙盲研究。67例單一口服波生坦的肺動脈高壓患者入選該項(xiàng)研究(55%特發(fā)性肺動脈高壓,94%NYHA Ⅲ,基線平均6MWD為335 m)。12周后,接受伊洛前列素吸入劑的患者6MWD增加30 m(P=0.001);安慰劑組6MWD增加4 m(P=0.69)。伊洛前列素吸入劑組NYHA Ⅲ改善1個(gè)等級的占34%,而安慰劑組僅占6%,相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。所有患者均能很好地耐受聯(lián)合治療。此研究表明,伊洛前列素吸入劑加用波生坦是安全有效的。

Seyfarth等[6]完成一項(xiàng)16例接受波生坦治療患者,加用伊洛前列素吸入劑聯(lián)合治療。6個(gè)月和最后一次隨訪的6MWD分別增加(42.5±66)m和(44.6±66)m(P＜0.001),且 Tei指數(shù)分別下降0.13±0.08和 0.13±0.11(P＜0.001),都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明,伊洛前列素聯(lián)合波生坦能顯著改善患者的右心功能。其中有9例患者NYHA心功能分級也得到改善。

Wilkens等[7]報(bào)道5例特發(fā)性肺動脈高壓患者聯(lián)合應(yīng)用伊洛前列素吸入劑和西地那非片劑,研究表明,伊洛前列素吸入劑比單獨(dú)口服西地那非降低平均肺動脈壓顯著〔(9.4±1.3)mmHg比(6.4±1.1)mmHg,P＜0.05〕。加用西地那非聯(lián)合治療與單一吸入伊洛前列素相比,平均肺動脈壓下降顯著〔(13.8±1.4)mmHg比(9.4±1.3)mmHg,P＜0.009〕?；颊哂蒙鲜龇椒ㄖ委煏r(shí)心率和體循環(huán)血壓變化不大?；颊吣褪苄院?無明顯藥物不良反應(yīng)。

2.1.3 在小兒科中應(yīng)用 前面提到的伊洛前列素臨床研究都以成年人為入選對象,很少應(yīng)用于兒童患者。Ivy等[8]2008年完成一項(xiàng)有22例肺動脈高壓兒童患者(12例特發(fā)性肺動脈高壓,10例先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓,4.5～17.7歲)參與的用伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓短期和長期療效的研究。治療6個(gè)月后,35%患兒心功能改善,15%惡化,50%無變化。64%患兒繼續(xù)吸入伊洛前列素治療,36%患兒停用歸咎于氣道低通氣,臨床惡化和死亡。9例靜脈滴注前列環(huán)素的患兒,其中有8例改用伊洛前列素吸入劑治療,目前仍繼續(xù)使用。雖然伊洛前列素吸入劑能持續(xù)改善一部分肺動脈高壓患兒病情,但由于用藥頻率高(每天6～9次),臨床惡化,不良反應(yīng)和患兒依從性差,限制了伊洛前列素吸入劑在肺動脈高壓患兒的長期應(yīng)用。

2.2 伊洛前列素在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用

2.2.1 伊洛前列素在ICU的應(yīng)用 伊洛前列素已廣泛應(yīng)用于 ICU,用于危重患者的搶救和治療。Kramm等[9]2005年報(bào)道22例肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者在ICU被隨機(jī)進(jìn)行25 μ g霧化吸入伊洛前列素(伊洛前列素組,11例)或生理鹽水(安慰劑組,11例)。研究的主要觀察終點(diǎn)是氣體交換改變,肺和體循環(huán)血流動力學(xué)改變以及臨床療效。與安慰劑對照表明,伊洛前列素明顯增加心臟指數(shù),降低平均肺動脈壓和肺阻力。安慰劑組肺血管阻力吸入前,吸入后30 min和90 min分別為413±195,404±196(P=0.051),415±189(P=0.929),而伊洛前列素組吸入前,吸入后30 min和90 min分別為503±238,328±215(P=0.001),353±156(P=0.003),說明與對照組相比,伊洛前列素組可明顯減少右心室后負(fù)荷,降低肺動脈高壓。

Olschewski等[10]報(bào)道1例嚴(yán)重原發(fā)性肺動脈高壓患者,女,45歲,右心衰失代償,循環(huán)性休克,開始出現(xiàn)腎臟和肝臟衰竭,間歇霧化吸入伊洛前列素與一氧化氮(NO),并做對比。隨后長期霧化吸入伊洛前列素 150 μ g/d,肺動脈壓從65 mmHg減少到61 mmHg,心臟指數(shù)從1.25增加到1.85,肺血管阻力從 2416減少至 1549 dyne·s-1·cm-5。吸入NO,肺血管阻力從2280下降到1920 dyne·s-1·cm-5,肺動脈壓并未下降。伊洛前列素和NO均能提高動脈氧分壓而不改變體循環(huán)血壓。經(jīng)1年伊洛前列素吸入劑治療,臨床癥狀和血流動力學(xué)得到明顯改善。這表明,對于不能耐受因靜脈給予前列環(huán)素而產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的瀕死患者,伊洛前列素吸入劑提供一種新的治療嚴(yán)重瀕死的肺動脈高壓的方法。

2.2.2 伊洛前列素在器官移植中的應(yīng)用 Austin等[11]2008年報(bào)道1例嚴(yán)重門脈型肺動脈高壓患者,肝臟移植前至移植后2年持續(xù)給予前列環(huán)素,西地那非和波生坦聯(lián)合治療。患者移植前平均肺動脈壓從最高時(shí)70 mmHg下降至32 mmHg,術(shù)后降至28 mmHg。肺血管阻力從604下降至291dyne·s-1·cm-5,治療效果顯著。

2.2.3 手術(shù)過程中肺動脈高壓的監(jiān)測和治療 吸入用血管擴(kuò)張劑可選擇性地降低肺動脈壓力且不影響體循環(huán)血壓和心肌灌注。手術(shù)過程中,肺動脈高壓患者低血壓發(fā)生率低,使用安全。肺選擇性血管舒張劑有 NO,米力農(nóng),前列環(huán)素或伊洛前列素[12]。與其他幾種藥相比,伊洛前列素吸入劑具有半衰期較長,無嚴(yán)重副作用和易監(jiān)測的特點(diǎn),更適合手術(shù)過程中對肺動脈高壓的監(jiān)測和治療。

2.2.4 伊洛前列素吸入劑在急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)中的應(yīng)用 急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)在肺動脈高壓患者的治療策略中起到關(guān)鍵作用。急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性患者,可長期服用鈣通道阻滯劑進(jìn)行治療。伊洛前列素吸入劑具有半衰期相對較短,安全性和耐受性均較好的特點(diǎn),成為篩選試驗(yàn)陽性患者的理想藥物。本中心對74例特發(fā)性肺動脈高壓患者行右心導(dǎo)管檢查,并輸注腺苷和吸入伊洛前列素,結(jié)果顯示腺苷和伊洛前列素均能顯著降低平均肺動脈壓,肺血管阻力,增加心臟指數(shù)[13]。與腺苷比較,伊洛前列素不良反應(yīng)小(2/35),更易耐受,且能識別出更多的急性血管反應(yīng)陽性的患者。

3 不良反應(yīng)

伊洛前列素吸入劑與安慰劑對照臨床試驗(yàn)表明[4],伊洛前列素吸入劑不良反應(yīng)明顯。主要有暈厥(5%vs 0%),咳嗽(38.6%vs 25.5%),臉紅(26.7%vs 8.8%)和下頜疼痛(11.9%vs 2.9%),均P＜0.05。其他不良反應(yīng)還包括頭痛,眩暈,周圍水腫,低血壓,30%～50%血小板減少,惡心,腹瀉,舌過敏,牙齦腫脹,皮膚干燥等。

4 藥物間的相互作用

有關(guān)評估伊洛前列素吸入劑和其他藥物相互作用的資料很少。根據(jù)藥物的作用機(jī)制和藥效學(xué),使用抗凝血?jiǎng)┖鸵种蒲“逅幬飼r(shí)要慎用伊洛前列素。伊洛前列素可能增強(qiáng)舒血管和降壓藥的作用。

5 總 結(jié)

伊洛前列素吸入劑是一種安全、有效的治療肺動脈高壓的靶向藥物,用于重度肺動脈高壓治療。其短期(3個(gè)月至1年)療效顯著,不但可以改善血流動力學(xué),也可以改善癥狀,提高運(yùn)動能力、生活質(zhì)量和生存率。該藥聯(lián)合西地那非可提高遠(yuǎn)期治療效果,聯(lián)合波生坦可能是一種合理的治療方法。該藥由于起效快,短期療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,也用于急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn),搶救危重右心衰竭患者,同時(shí)在肺動脈高壓患者進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)也發(fā)揮重要作用。

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