老年退行性心臟瓣膜病合并房顫的抗凝治療進展

王旭開

1 概 述

老年退行性心臟瓣膜病(senile degenerative heart valvular disease,SDHVD)又稱老年鈣化性心臟瓣膜病或老年心臟鈣化綜合征,發(fā)病約占老年瓣膜病的25%,老年非風(fēng)濕性瓣膜病中占80%,根據(jù)對21世紀(jì)心臟流行病學(xué)走向的預(yù)測,老年退行性瓣膜病還會繼續(xù)增多,已經(jīng)成為老年人心力衰竭、心律失常、暈厥、猝死的原因之一。

2 流行情況

SDHVD隨年齡的增長發(fā)病率明顯增高,其合并房顫相關(guān)性腦卒中亦隨之增高[1]。在Framingham研究中,房顫引起栓塞事件的發(fā)生率在50～59歲為1.5%,而80～89歲的患者為23.5%[2]。Orsinelli[3]發(fā)現(xiàn)在年齡低于50歲的人群中發(fā)病率不到2%,而70歲以上人群中發(fā)病率則增加到 13%。White[4]對1476例老年患者(平均81歲)進行腦卒中相關(guān)因素分析顯示,201例老年房顫患者在31個月的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)有87例患者發(fā)生了栓塞性腦卒中(發(fā)生率43%),較同年齡組陣發(fā)性室上性心動過速(17%)或竇性心律(18%)的腦卒中發(fā)生率明顯增高,因此,認(rèn)為房顫是老年人腦卒中的獨立危險性因素。Perez-Gomez等[5]研究認(rèn)為老年房顫合并SDHVD患者如果同時有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史、糖尿病、高血壓病、高齡等情況之一者,其腦卒中危險性進一步增加。所以對于老年腦卒中患者,注意是否存在房顫相關(guān)性腦卒中,并正確進行抗凝治療有重要意義。

3 發(fā)病機制

SDHVD的主要病理改變?yōu)榘昴ぜ鞍戥h(huán)的鈣化、變性。其發(fā)病機制尚不十分清楚。無論哪種因素或原因都最終造成瓣膜鈣化增厚、彈性消失、運動障礙,導(dǎo)致瓣膜開閉功能的異常。

3.1 年齡因素 隨年齡增長可導(dǎo)致的退行性變,但不能得到滿意的解釋。

3.2 機械壓力 以下事實支持機械壓力參與了SDHVD的形成:高血壓狀態(tài)下瓣膜鈣化的發(fā)生率高;左心瓣膜病變發(fā)生率高于右心系統(tǒng),當(dāng)右心系統(tǒng)容量及壓力負(fù)荷增高時,出現(xiàn)右心系統(tǒng)瓣膜鈣化;先天性主動脈瓣二瓣畸形時,瓣膜分別承受的壓力高于正常三瓣所承受的壓力。然而,有很大一部分老年人雖然處于高動力狀態(tài)下,卻未出現(xiàn)心臟瓣膜的退行性變,說明還有其他因素參與這一疾病的形成。

3.3 慢性炎癥學(xué)說 退行性主動脈瓣狹窄的早期損害包括:(1)慢性炎癥細(xì)胞的浸潤,主要是巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞;(2)損傷區(qū)及毗鄰纖維層脂質(zhì)聚集;(3)纖維層增厚,包括膠原纖維及彈力纖維的聚集;(4)鈣鹽沉積。終末期損害表現(xiàn)為主動脈側(cè)瓣葉的非結(jié)合部位不規(guī)則纖維鈣化斑積聚。鏡下可見瓣葉增厚、脂質(zhì)聚集、膠原纖維排列紊亂、鈣鹽沉積、炎性細(xì)胞趨向定位于損害的表面。Juvoven等研究發(fā)現(xiàn),在狹窄及早期病變的主動脈瓣膜上找到了肺炎衣原體,在早期損害瓣膜的檢出率是83%,而在正常瓣膜的檢出率為44%。宿主對感染的反應(yīng)可能是疾病發(fā)生及發(fā)展的重要原因。

3.4 脂質(zhì)聚集 免疫組化研究發(fā)現(xiàn),損傷局部的脂質(zhì)能與脫輔基蛋白B、載脂蛋白A、載脂蛋白E修飾性低密度脂蛋白抗體反應(yīng),說明脂蛋白在主動脈瓣的積聚可能是主動脈瓣狹窄的原因。

3.5 早期鈣調(diào)節(jié)異常 骨橋蛋白是一種調(diào)節(jié)正常鈣化及病理性鈣化的蛋白。O'Brien研究發(fā)現(xiàn),從早期到晚期損害的主動脈瓣膜中均有這種蛋白的表達(dá),其mRNA水平與鈣化及巨噬細(xì)胞積聚程度均有高度的相關(guān)性,說明鈣化作用在鈣化性心瓣膜病中是可調(diào)節(jié)的。原位雜交顯示主動脈瓣中的巨噬細(xì)胞能合成骨橋蛋白。調(diào)節(jié)其他慢性炎癥部位鈣化的蛋白有BMP-2α、基質(zhì)Glα蛋白及骨連蛋白。

4 病理學(xué)特征

隨著年齡增長(多見于60歲以上的老年人),心瓣膜內(nèi)膜逐漸增厚,左側(cè)瓣膜病變重于右側(cè)瓣膜。組織學(xué)上可見瓣膜的膠原纖維及彈力纖維增多,逐漸發(fā)生斷裂、分解,彈力纖維染色不規(guī)則。

4.1 主動脈瓣鈣化 病變主要在瓣膜主動脈側(cè)內(nèi)膜下,瓣膜不均勻增厚、硬化;半月瓣小結(jié)增大、變硬,無冠瓣最明顯。鈣化通常由主動脈面基底部開始,沿主動脈瓣環(huán)沉積,逐漸向瓣膜游離緣擴展。輕者呈米粒、針狀鈣化,重者鈣化斑塊可填塞瓦氏竇。瓣膜間一般不發(fā)生黏連、融合及固定。即使鈣化嚴(yán)重,瓣膜仍可活動,但閉合速度減慢,跨瓣壓差不明顯。鈣化常累及2～3個瓣葉,無冠瓣及右冠瓣比左冠瓣嚴(yán)重。鈣化也可延伸至纖維三角區(qū),當(dāng)肌部與膜部交界處有鈣化時,可累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng),引起心律失常。重度主動脈瓣鈣化常合并二尖瓣環(huán)鈣化。

4.2 二尖瓣環(huán)鈣化 病變主要累及二尖瓣環(huán);二尖瓣后葉心室面及與其相應(yīng)的左心室心內(nèi)膜間,可沿瓣環(huán)形成“C”形鈣化環(huán);尚可累及左心房、左心室、二尖瓣孔周圍,形成僵硬的支架,限制后瓣活動,導(dǎo)致二尖瓣狹窄及關(guān)閉不全。通常瓣環(huán)鈣化重于瓣葉,各瓣葉可同時受累。鈣化較重時,二尖瓣向心房側(cè)移位,鈣化嚴(yán)重時,二尖瓣環(huán)固定。由于鈣化不會造成瓣緣的黏連及融合,通常瓣口不會發(fā)生狹窄。二尖瓣環(huán)鈣化導(dǎo)致二尖瓣反流。由于二尖瓣環(huán)鈣化可擴展到左心房,與彌漫性傳導(dǎo)系統(tǒng)硬化并存,并可影響房室結(jié)、希氏束水平的傳導(dǎo),因此可以產(chǎn)生房內(nèi)、房間傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及房室傳導(dǎo)阻滯。組織學(xué)上退行性變從基底膜開始,瓣膜纖維增生、排列紊亂及黏液樣變性,可見小的鈣化顆粒沉積。

4.3 光鏡下瓣膜鈣化的分級 可分為5級。0級:鏡下無鈣鹽沉積,伴或不伴瓣膜纖維結(jié)締組織變性。Ⅰ級:局灶性細(xì)小顆粒狀鈣鹽沉積。Ⅱ級:局灶性密集粗大顆粒狀鈣鹽沉積或多灶性鈣鹽沉積。Ⅲ級:彌漫性或多灶性密集粗大顆粒狀鈣鹽沉積,部分融合成小片狀。Ⅳ級:無定形鈣斑形成。也可根據(jù)瓣膜僵直與鈣化程度將其分為輕、中、重3度。輕度:瓣膜輕度增厚、變硬,局灶性點片狀鈣鹽沉積;中度:瓣膜增厚、硬化,瓦氏竇有彌漫性斑點狀或針狀鈣鹽沉積,瓣環(huán)多呈灶性鈣化;重度:瓣葉明顯增厚,僵硬變形,或瓣葉間黏連,瓦氏竇內(nèi)結(jié)節(jié)狀鈣鹽沉積,瓣環(huán)區(qū)域鈣化灶融合成“C”形,或鈣化累及周圍的心肌組織。

5 老年退行性瓣膜病抗凝治療的現(xiàn)狀與問題

5.1 抗凝治療的原則 抗凝治療能夠給SDHVD合并房顫患者,特別是具有卒中高危因素的患者帶來益處,但由于老年人特殊的病理特點,決定了SDHVD合并房顫患者進行抗凝治療時必須注意適應(yīng)證的選擇。目前國際上尚無統(tǒng)一的病例選擇及用藥原則。Laupacis等[6]推薦的標(biāo)準(zhǔn)具有代表性,對于＜60歲無卒中或一過性缺血發(fā)作病史、高血壓病、糖尿病、冠心病或充血性心力衰竭等卒中高危因素者需抗凝治療,對具有上述危險因素者應(yīng)用華法林抗凝治療;年齡在60～75歲,無危險因素均應(yīng)用華法林,但宜應(yīng)用低劑量。第四屆ACCP抗血栓治療理事會認(rèn)為,具備卒中高危因素并能從抗凝治療中獲得最大益處者,除有明顯出血傾向者外均應(yīng)接受抗凝治療;年齡在60～75歲患者卒中危險性在年卒中發(fā)病率為2%時,可以給予阿司匹林。他們對具備危險因素的＞75歲患者是否給予華法林持有不同看法,認(rèn)為應(yīng)給予阿司匹林而慎用華法林。

5.2 抗凝治療的禁忌證 抗凝治療可以引起出血等嚴(yán)重的合并癥,對于接受抗凝治療的患者需首先明確其是否有抗凝禁忌證。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持所提出的禁忌證包括以下幾個方面:癡呆;慢性腎功能衰竭;貧血;兩次基礎(chǔ)凝血酶原時間測定均較對照延長2 s以上;治療后收縮壓＞160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓＞100 mmHg;嚴(yán)重慢性酒精依賴且轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限值2～4倍;大便潛血陽性;顱內(nèi)出血病史;6個月內(nèi)有胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)出血;已往華法林治療中有嚴(yán)重出血;需用非甾體類抗炎藥物及治療依從性差等。

5.3 抗凝治療的藥物選擇

5.3.1 華法林 作為一種口服維生素K拮抗劑,華法林為房顫抗凝治療中迄今最為常用的藥物。目前一般應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)作為華法林安全性和有效性的劑量標(biāo)準(zhǔn)。近年多項大規(guī)模臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)華法林應(yīng)用劑量呈下降趨勢。目前推薦2.0～3.0 INR標(biāo)準(zhǔn)劑量,可以起到同樣的抗凝療效,使出血危險性降低至25%。EAFT試驗表明,具有卒中高危因素的老年房顫患者最適抗凝強度為2.0～3.9 INR,強度低于2.0 INR的抗凝治療起到預(yù)防作用。有試驗證實服用華法林劑量＜2.0 INR的非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)病率顯著增高,而Laupacis等[6]認(rèn)為,75歲以上患者的抗凝強度為1.5～2.5 INR,所以華法林的應(yīng)用劑量應(yīng)按年齡分別制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

5.3.2 阿司匹林 阿司匹林為抗凝治療的另一常用藥物,BAATAF和EAFT試驗中,非瓣膜性房顫患者每日口服75 mg阿司匹林能使卒中發(fā)病率下降[7,8]。SPAF-1試驗對于＜75歲的患者每日325 mg阿司匹林進行抗凝治療,使卒中發(fā)病率顯著下降。在隨后進行的SPAF-2試驗中,證實年齡＜75歲接受阿司匹林治療的患者年卒中發(fā)病率為1.9%,＞75歲的患者為4.9%,因未設(shè)安慰劑組還能區(qū)別與年齡相關(guān)的差別,但結(jié)果提示阿司匹林對卒中總發(fā)病率有降低作用[7～9]。阿司匹林的預(yù)防作用與劑量密切相關(guān),目前認(rèn)為75 mg/d不能取得明確預(yù)防卒中作用,二級預(yù)防推薦使用325 mg/d,一級預(yù)防的劑量為100 mg/d。一般認(rèn)為華法林的抗凝治療作用較阿司匹林理想,但阿司匹林較安全,服用方便,價格低廉,對于＞75歲非瓣膜性房顫患者及不適宜給予華法林的患者可慮給予阿司匹林[10,11]。

晚近的SPAF-3試驗應(yīng)用低劑量的華法林聯(lián)合阿司匹林對有卒中高危因素的老年非瓣膜性房顫患者進行抗凝治療,并與接受華法林2.0～3.0 INR劑量者進行比較,試圖通過此種聯(lián)合療法探索出一種抗凝作用明顯而合并癥低的用藥方法。但結(jié)果因聯(lián)合療法較高的卒中發(fā)病率和嚴(yán)重的出血合并癥而中止了試驗[12,13]。

5.4 抗凝治療的并發(fā)癥及其預(yù)防 盡管抗凝治療方法在不斷改進,抗凝強度呈下降趨勢,但抗凝治療的并發(fā)癥仍不可避免,尤以華法林所致的出血并發(fā)癥較為常見[14,15]。

5.4.1 出血并發(fā)癥 隨著老年房顫患者接受抗凝治療人數(shù)的增多,與抗凝相關(guān)的出血并發(fā)癥也逐漸增多。通常將抗凝治療過程中的出血并發(fā)癥分為輕微、嚴(yán)重和致命性出血3種。輕微出血主要表現(xiàn)為鼻、血尿及皮膚出血點等,不影響抗凝治療效果的判定;嚴(yán)重出血以胃腸道出血最為常見,通常需要治療,包括住院和輸血,或者外科治療;致命性出血最為常見的是顱內(nèi)出血,其發(fā)生率雖低但可直接威脅患者的生命,是抗凝治療所面臨的最嚴(yán)重問題[16,17]。

5.4.2 出血常見因素及預(yù)防 高齡是出血并發(fā)癥的重要因素。年齡在65～75歲的退行性瓣膜性房顫患者出血發(fā)生率明顯升高,其中嚴(yán)重出血者比年齡＜65歲者增高1.3～3.2倍,老年人抗凝治療中出血并發(fā)癥增高可能與以下因素有關(guān):老年人對華法林敏感性增加;合并其他嚴(yán)重疾病有多種藥物共用;患者依從性下降;老年人容易發(fā)生跌倒及外傷等。老年人多合并高血壓或卒中史,它們既是老年房顫患者卒中的高危因素,也是抗凝治療出血增多的重要原因。所以老年人進行抗凝治療時應(yīng)適當(dāng)降低抗凝強度,必要時可以改用阿司匹林。

抗凝強度為出血并發(fā)癥的另一重要因素,Poli等[18]發(fā)現(xiàn)抗凝強度是比年齡更強的出血預(yù)測指標(biāo)。近10年來抗凝治療出血并發(fā)癥減少的重要原因之一就是抗凝強度的降低,已由過去的3.0～4.5 INR降低到目前的2.0～3.0 INR。老年瓣膜性房顫患者抗凝強度＜3.0 INR,并且血壓得到很好控制,則顱內(nèi)出血的危險性就不會增加。

抗凝治療的時間也可影響出血的發(fā)生率。在華法林治療最初幾個月,出血危險性增加5～10倍,3～6個月后出血發(fā)生率相對平穩(wěn)。此種情況可能與抗凝過度,肝素誘導(dǎo)抗凝或存在未能明確診斷的胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)出血有關(guān)。應(yīng)當(dāng)避免治療開始時的負(fù)荷量法,老年人對華法林較敏感,對負(fù)荷量的華法林可能產(chǎn)生過度反應(yīng),因此在治療開始時其劑量應(yīng)偏低。尤其是低體重或營養(yǎng)不良的老年人要慎用華法林[19,20]。

藥物之間的相互作用亦可增加出血的危險性。常見可增強抗凝藥物效價的藥物有胺碘酮、雄激素類、西咪替丁、紅霉素、甲狀腺素、甲硝唑;降低抗凝藥物效價的藥物有抗甲狀腺藥物、巴比妥類、苯乙哌啶醇、利福平等。在抗凝治療過程中應(yīng)盡量避免與這些藥物同時使用,必須使用時應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量并注意觀察藥物反應(yīng)。

除上述與出血密切相關(guān)的幾個因素外,還應(yīng)特別重視抗凝治療過程中的監(jiān)測。監(jiān)測的內(nèi)容很多,其中最常用的是凝血酶原時間測定。因凝血酶原時間測定方法不同,結(jié)果差異很大,故目前推薦INR作為監(jiān)測凝血酶原時間結(jié)果的方法,INR差異較小,容易統(tǒng)一,現(xiàn)在已有多種便攜式INR測定儀,為連續(xù)監(jiān)測華法林的治療提供了便利條件。為避免過度抗凝治療,開始1～2周內(nèi)每隔1 d檢測1次。老年人消化道及泌尿生殖系統(tǒng)出血常見在治療開始的前4周內(nèi),應(yīng)定期作大小便常規(guī)檢查。

6 80歲以上老年人的抗凝治療

在80歲以上的老年群體中,抗血小板治療導(dǎo)致的大出血往往容易被忽視,抗凝治療的難度亦較大,將國外一般人群的用藥劑量照搬套用至我國老年人群是不恰當(dāng)?shù)?因此如何掌握這一特殊群體的抗栓治療就成為我們關(guān)注的問題。

國內(nèi)外多項大型臨床研究已證實[21,22],阿司匹林或氯吡格雷能明顯降低冠狀動脈事件的發(fā)生率和病死率,二者合用較單用阿司匹林的效果更佳。但近年發(fā)現(xiàn),在北京協(xié)和醫(yī)院47名80歲以上的志愿者中,因服用抗血小板藥物(阿司匹林:75～100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d,未用負(fù)荷劑量)而導(dǎo)致的大出血、危及生命或需住院、輸血/輸血小板的病例共8例,其中6例無外傷史。這一數(shù)據(jù)表明,80歲以上服抗血小板藥物致大出血的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過文獻(xiàn)所報道的1.8%(阿司匹林)和2.1%(兩藥聯(lián)用)。

抗凝治療的最大問題是大出血(尤其是腦出血),其發(fā)生率為1.2%～7.0%。80歲以上的老年人合并大出血較常見。有研究建議下調(diào)華法林劑量,將INR降至1.8～2.8,但并未改善大出血的發(fā)生率。最新文獻(xiàn)報道[22]將INR降至1.5～2.0仍不能減少大出血,血栓栓塞率卻明顯增高。鑒于上述原因,國內(nèi)外臨床上75歲以上人群使用雙聯(lián)抗凝治療的比率不高。即便在我國有條件的大醫(yī)院,抗凝治療的比例仍不足按需的1/4,INR長期達(dá)標(biāo)率更低。

臨床治療質(zhì)量主要取決于療效和安全性。但對于80歲以上的老年人,治療原則首先是確保安全。對于80歲以上老年人的抗栓治療有以下5點建議。

(1)不應(yīng)將國外一般人群的用藥劑量套用至我國老年人群,因為目前許多臨床研究均排除80歲以上的老年人,并且世界上不同種族的體重差異較大。對80歲以上老年血栓高危人群需抗血小板或抗凝治療者應(yīng)密切監(jiān)護,注意出血,適當(dāng)減低用藥劑量:阿司匹林50 mg/d(有研究證明40 mg/d仍能降低血小板聚集),病情緊急時首劑負(fù)荷劑量不超過150 mg;氯吡格雷75 mg/d,病情緊急時首劑負(fù)荷劑量不超過150 mg;華法林首劑3 mg,隨后根據(jù)INR調(diào)整劑量,不少老年患者僅需2～2.5 mg/d即可達(dá)標(biāo)(INR 2～3)。80歲以上人群盡量不采用兩種或兩種以上的抗血小板藥物進行聯(lián)合治療。

(2)需PCI治療的患者,應(yīng)盡量不采用藥物洗脫支架,因其置入后需常規(guī)雙重抗血小板治療至少1年,在此年齡組易導(dǎo)致出血。

(3)老年人易同時患有多種疾病,臨床醫(yī)師應(yīng)抓重點。臨床常見老年患者同時服用多種藥物,易造成藥物相互作用,影響療效或產(chǎn)生副作用。

(4)加強對老年患者的護理,接受抗栓治療者應(yīng)防止外傷、跌倒。

(5)國外推薦老年自測INR以調(diào)整華法林用量,我國經(jīng)濟情況較為不平衡,最好能將測定INR普及到縣級醫(yī)院并開設(shè)抗凝門診,無條件定期監(jiān)測者,最好不采用華法林治療。

7 結(jié) 論

我國SDHVD合并房顫相關(guān)性腦卒中患者抗凝治療的狀況并不理想,很多患者沒有接受華法林抗凝治療,甚至應(yīng)用阿司匹林治療的比例也很低。這既與醫(yī)生和患者因擔(dān)心出血事件而不愿應(yīng)用華法林抗凝治療有關(guān),也與目前我國一些地區(qū)無法檢測INR水平有關(guān)。華法林抗凝的出血風(fēng)險在我國當(dāng)前的醫(yī)療條件下不容忽視。令人欣慰的是華法林替代藥物的研發(fā)[22]、房顫射頻消融術(shù)的成功亦為存在華法林抗凝禁忌或風(fēng)險的患者帶來了福音。

總之,SDHVD合并房顫預(yù)防腦卒中,正確抗凝是關(guān)鍵。治療上除了要注意年齡、體重、治療窗以外,還應(yīng)注意:(1)SDHVD合并房顫的患者應(yīng)及時檢測左心耳有無血栓形成的情況,如果沒有,可以服用阿司匹林和氯吡格雷,如果有血栓形成,則應(yīng)用華法林抗凝治療。(2)老年房顫的患者,如果年齡＞80歲,不主張聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷,建議慎重選用華法林抗凝治療,并從小劑量開始。(3)無論抗凝與否,80歲以上患者其出血或栓塞的風(fēng)險均較80歲以下的患者大。

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