谷氨酰胺顆粒對(duì)化療致腸道損傷的預(yù)防作用

蔡文蘭

化療是消化道腫瘤治療的重要組成部分，能殺滅手術(shù)后殘留在機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量和生存率，但化療后的不良反應(yīng)也較多，其中胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制是其主要的不良反應(yīng)。如何預(yù)防和減輕這些不良反應(yīng)是目前研究的熱點(diǎn)。5-FU聯(lián)合運(yùn)用CF是胃腸道腫瘤最常用的化療方案，但常引起腸道損害、腸功能障礙，隨著對(duì)谷氨酰胺的深入研究，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床上均發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺在保護(hù)腸道功能方面具有重要作用。

1 對(duì)象和方法

選擇湖南省建筑第六工程有限公司建設(shè)醫(yī)院外科2003～2008年期間收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的胃腸腫瘤術(shù)后病人40例，其中男21例，女19例，年齡范圍32～70歲，胃癌9例，結(jié)腸癌18例，直腸癌13例，先按手術(shù)方式分層，然后再在各層內(nèi)用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法分成治療組20例和對(duì)照組20例，治療組化療同時(shí)口服谷氨酰胺顆粒，對(duì)照組僅給予化療，兩組均進(jìn)普通飲食，化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理而緩解。

胃腸腫瘤患者手術(shù)后傷口己拆線，恢復(fù)口服飲食，化療方案為5-FU+CF：CF0.2g加入5％GS250m l中靜脈滴注，2h內(nèi)完成，每天1次，CF滴注完后再滴注5-FU；5-FU 450m g/m2加入5％GS500m L中靜脈滴注6～8h滴注完成，每天1次，均連續(xù)5d。治療組病人化療當(dāng)天同時(shí)口服谷氨酰胺顆粒l0g/次，3次/d，溫開(kāi)水溶解后10m in內(nèi)服完，連續(xù)7d。

根據(jù)文獻(xiàn)[1]中方法觀察血漿中谷氨酰胺濃度。分別在電子分析天平上稱(chēng)取標(biāo)準(zhǔn)純谷氨酰胺0.0095g、0.0076g、0.0057g、0.0038g、0.0019g分別加入50m l超純水即成1300μmo1/L、1040μmo1/L、780μmo1/L、520μmo1/L、260μmo1/L等5種不同濃度谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)液，再把260μmo1/L谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)液稀釋1倍即成130μmo1/L谷氨酰胺標(biāo)準(zhǔn)液（在測(cè)量前臨時(shí)配制，以免谷氨酰胺分解）。所有數(shù)據(jù)用SPSS11.5軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)所得結(jié)果用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前降低，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；治療組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前升高，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療組口服谷氨酰胺顆粒后血漿中谷氨酰胺濃度較對(duì)照組明顯升高，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

對(duì)照組化療后尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值較化療前升高，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；治療組化療后尿中L/M比值較化療前明顯降低，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；治療組化療后尿中L/M比值較對(duì)照組明顯降低，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表2。

對(duì)照組化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較化療前明顯降低，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；對(duì)照組化療后ALT較化療前明顯升高，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 兩組病例化療前后血漿谷氨酰胺濃度比較（μmo1/L）

表2 兩組病例化療前后尿中乳果糖/甘露醇比值

表3 兩組病例化療前后部分毒性反應(yīng)比較

3 討論

3.1 口服谷氨酰胺顆粒后能有效提高血漿中谷氨酰胺濃度口服谷氨酰胺顆粒以后，人小腸上皮通過(guò)頂膜上的鈉依賴(lài)性谷氨酰胺載體攝取腸腔內(nèi)谷氨酰胺，腸腔中存在谷氨酰胺和谷氨酸時(shí)，腸道從血液中攝取谷氨酰胺的量就減少，血漿中谷氨酰胺濃度相應(yīng)增高，谷氨酰胺比葡萄糖更適合于小腸代謝。Erick Valencia等[1]證實(shí)口服谷氨酰胺顆粒10d后血漿中谷氨酰胺濃度增加20％，認(rèn)為口服谷氨酰胺能夠提高血漿中谷氨酰胺水平。Peng等[2]報(bào)道認(rèn)為，嚴(yán)重?zé)齻颊呖诜劝彼岚奉w粒14d后血漿中谷氨酰胺濃度較未服谷氨酰胺組明顯升高。本文治療組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前明顯增高，我們認(rèn)為口服谷氨酰胺顆粒能經(jīng)腸道吸收，提高血漿中谷氨酰胺濃度。治療組與對(duì)照組比較有顯著差異，但治療組血漿中谷氨酰胺濃度增加幅度較文獻(xiàn)報(bào)道要低，可能原因是在這次實(shí)驗(yàn)中只口服谷氨酰胺顆粒7d，時(shí)間較文獻(xiàn)報(bào)道短，化療期間有些患者有惡心、嘔吐、食欲減退，腸道因手術(shù)、化療而導(dǎo)致吸收功能減退，從而減少了從腸道攝取谷氨酰胺的量，而且還要抵消術(shù)前腫瘤、化療對(duì)谷氨酰胺的過(guò)度消耗。

3.2 化療和創(chuàng)傷導(dǎo)致血漿中谷氨酰胺濃度降低和腸道功能損害 本文治療組和對(duì)照組患者化療前血漿中谷氨酰胺濃度均較正常人偏低，我們認(rèn)為胃腸道手術(shù)使患者機(jī)體的靜息能量消耗增加，對(duì)糖的利用率下降，蛋白分解代謝大于合成代謝，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，谷氨酰胺作為機(jī)體中最為豐富的游離氨基酸不僅是細(xì)胞的燃料，也是細(xì)胞增殖時(shí)核酸合成的底物，被大量消耗；胃腸腫瘤術(shù)前需要流質(zhì)、術(shù)后需要禁食，因此患者飲食中谷氨酰胺補(bǔ)充不足；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)荷瘤狀態(tài)下大鼠谷氨酰胺代謝產(chǎn)物明顯增加，血漿和肌肉中谷氨酰胺濃度降低。本文對(duì)照組化療后血漿中谷氨酰胺濃度較化療前明顯降低，表明化療對(duì)機(jī)體也是一種創(chuàng)傷?；熐皟山M患者尿中乳果糖/甘露醇比值較正常國(guó)人尿中乳果糖/甘露醇比值（0.028±0.01）增高，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷己經(jīng)損害了腸道功能，可能機(jī)理是：（1）手術(shù)使腸粘膜的一氧化氮（Nitrogen monox ide，NO）產(chǎn)物增加導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞氧化而損害；（2）手術(shù)激活小腸上皮細(xì)胞（包括線粒體和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)）蛋白酶，使腸道刷狀緣粘膜的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致脂質(zhì)組成和糖類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)改變；（3）術(shù)后禁食導(dǎo)致腸粘膜損害。對(duì)照組化療后尿中L/M比值較化療前明顯增高，腸道通透性顯著增加，可能與5-FU+CF減少細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)的交互作用，促成一氧化氮過(guò)分表達(dá)引起腸壁粘膜損傷有關(guān)。

3.3 谷氨酰胺對(duì)胃腸腫瘤術(shù)后化療的其它毒副反應(yīng)無(wú)明顯作用 本文發(fā)現(xiàn)治療組化療后ALT較化療前稍增高，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異；對(duì)照組化療后ALT較化療前增高，有顯著差異；治療組與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異，但所有患者ALT指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。治療組和對(duì)照組化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均較化療前降低，只有對(duì)照組白細(xì)胞化療前后統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，治療組和對(duì)照組之間無(wú)明顯差異。兩組的Bun、口腔粘膜炎評(píng)分無(wú)明顯差異?？赡茉蚴潜緦?shí)驗(yàn)只觀察了胃腸腫瘤術(shù)后一個(gè)周期的化療、化療藥物劑量較小，故化療引起的毒副作用發(fā)生率較文獻(xiàn)報(bào)道的偏低[3]。但從兩組反映化療前后毒副作用的數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)來(lái)看，谷氨酰胺對(duì)化療引起的毒副作用還是有一定的保護(hù)作用，隨著化療周期、化療藥物劑量和種類(lèi)、谷氨酰胺補(bǔ)充時(shí)間的增加，作用可能會(huì)更加明顯。本文所觀察的病例中有個(gè)別患者服用安凱舒后感惡心、陣發(fā)性腹部不適，不需要特殊處理而自行緩解。

4 結(jié)論

口服谷氨酰胺能明顯提高胃腸腫瘤術(shù)后化療患者血漿中谷氨酰胺濃度?？诜劝滨０纺軌蝾A(yù)防胃腸腫瘤患者術(shù)后化療所致的腸道功能損害。

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