• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

    2010-02-03 08:22:26孫寧玲
    中國循環(huán)雜志 2010年6期
    關(guān)鍵詞:汀類調(diào)脂貝特

    孫寧玲

    心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

    孫寧玲*

    糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。本文通過分析血糖、血壓、血脂所據(jù)有的共同致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ)、目前學界對糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議及對糖尿病患者血脂控制的思考,闡明正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

    糖尿病;高血壓;血脂

    糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。中國高血壓防治指南[1]及糖尿病指南[2]均明確指出,糖尿病患者的目標血壓為 <130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa),而血脂調(diào)整應以他汀類降脂藥物為主要藥物選擇,降脂的目標為:糖尿病伴心血管病患者為極高危狀態(tài)。對此類患者不論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何,均提倡采用他汀類治療,將 LDL-C降至 2.07 mmol/L(80mg/dl)以下或較基線狀態(tài)降低 30%~40%[3]。為了使糖尿病患者達到這一血壓、血糖及血脂的目標水平,糖尿病患者應當采用合理的降壓、調(diào)脂,包括非藥物治療與藥物治療。長期對多重綜合危險因素達標治療能否獲益,人們一直在關(guān)注。近 10年糖尿病的臨床試驗不斷推出,但在實踐中仍未尋找出特定的規(guī)律。因此關(guān)注糖尿病患者血壓和血脂的調(diào)整仍是糖尿病患者治療不變的主題。

    1 糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)

    血糖、血壓、血脂有共同的致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ),已作為心腦血管事件重要的危險因素。糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)又是什么?糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常(IGR)包括糖耐量減低(IGT)和空腹血糖受損(IFG)兩種情況,其中 IGT人群有更多的胰島素抵抗,容易發(fā)展成糖尿病,而心血管疾病的風險明顯增高。餐后血糖升高對終末器官的損害主要表現(xiàn)在:餐后急性高峰引起甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物的增多,引起急性毒性反應,糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官,引起大血管、微血管和神經(jīng)并發(fā)癥。血糖濃度越高,與組織器官內(nèi)的葡萄糖濃度差越大,對組織的損害越嚴重,最終形成動脈粥樣硬化。高血壓有更多腦卒中發(fā)生的風險,高血脂有更多心血管疾病風險,兩者都常見于大血管病變,而血糖異??梢猿霈F(xiàn)雙重血管(微血管和大血管)病變。而重要環(huán)節(jié)都是內(nèi)皮功能紊亂及胰島素抵抗。目前的研究發(fā)現(xiàn)餐后高脂血癥常見于 2型糖尿病,是促進動脈硬化形成的因素。皮下注射賴脯胰島素可減輕餐后高脂血癥,降低餐后血漿甘油三脂(TG)曲線下面積,改善內(nèi)皮細胞功能,使血流介導的血管舒張反應增強。在胰島素抵抗和糖尿病患者中阻滯內(nèi)皮素 A受體 BQ123,可以改善內(nèi)皮功能,增加一氧化氮(NO)的生成,改變血管張力。血漿內(nèi)皮素 1水平增高見于糖尿病、高血壓、血脂紊亂,是與腦血管疾病并存。而因此,關(guān)注這些危險因素及疾病有利于心腦血管疾病預后的判斷。

    2 糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議

    流行病學研究結(jié)果顯示,從正常糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常再到糖尿病,心血管疾病的風險逐漸加強。鑒于糖尿病患者最終可因動脈硬化的進展導致大血管病變明顯的增加心腦血管事件,因此糖尿患者的強化控制血壓已經(jīng)成為共識。從 STENO-2的臨床試驗中[4-7]可以發(fā)現(xiàn)當對糖尿病患者通過強化管理使血壓(<130/80 mmHg)、血脂 (TC<5.0 mmol/L,TG<1.7mmol/L)、降糖(HBA1C<6.5%)等多重危險因素強化治療達標與一般常規(guī)治療相比,干預 4年后微血管病變相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。干預 8年后主要心血管事件相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。隨訪 13年后死亡的相對危險下降50%。提示:多重危險因素的強化治療可降低心血管終點事件。HOT-pendil[8]研究的糖尿病亞組也證實:高血壓的糖尿病患者將舒張壓降至 80 mmHg以下比控制到 90 mmHg以下主要心血管終點事件降低多50%。并揭示了糖尿病患者血壓強化治療的新篇章。

    然而在公布的 2009年歐洲高血壓指南的再評價中,展示了一組糖尿病患者血壓控制目標的循證臨床試驗圖示(圖 1)。

    圖1 循證臨床試驗 1mmHg=0.133 kPa

    圖 1提示,在諸多的糖尿病高血壓患者的臨床降壓中,血壓控制的達標率(<130/80mmHg)較少。說明糖尿病患者血壓控制到目標血壓(130/80mmHg以下)存在難度,同時可能需要更多藥物聯(lián)合治療。從而為糖尿病患者血壓控制的優(yōu)化聯(lián)合治療提出思考。那么糖尿病患者血壓是不是越低越好呢?

    國際維拉帕米 SR/群多普利研究(International Verapamil SR Trandolapril Study,INVEST)中冠心病的糖尿病亞組分析,公布于 2010年美國 ACC年會,從再次分析中將冠心病的糖尿病患者分 3個血壓控制組,強化降壓組 SBP<130mmHg,常規(guī)降壓組 SBP≥130~<140mmHg,血壓未控制組 SBP≥140mmHg。研究結(jié)果提示:與血壓未控制組比較強化降壓或常規(guī)降壓組均可以降低心血管的一級終點。但強化降壓與常規(guī)降壓比較卻增加了全因死亡率(圖 2)。從血壓水平與事件的相關(guān)分析中看到,當收縮血壓 <120 mmHg時全因死亡明顯增加。提示,冠心病伴糖尿病患者的血壓存在 J形曲線(圖 3)。

    圖 2 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)

    圖 3 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)。1mmHg=0.133 kPa

    另一個研究 ACCORD(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)試驗結(jié)果發(fā)表在 2010-03-14新英格蘭醫(yī)學雜志在線雜志上(New Engl JMed在線),ACCORD試驗的總目標是:通過驗證治療 2-型糖尿病的三種補充的藥物治療策略,為降低 2-型糖尿病所帶來的居高不下的主要心血管病發(fā)病和死亡提供更多的治療選擇。研究采用隨機、多中心、雙重 2×2析因設(shè)計,共納入 10 251例 2-型糖尿病患者,分別分析糖尿病患者強化降壓、強化降糖以及強化降脂的綜合治療的結(jié)果。ACCORD研究的降壓分支中有 4 733例患者參加的 2×2析因試驗,對具有心血管高危風險的2型糖尿病患者分別進入收縮壓降至 <120mmHg(強化降壓組),與收縮壓 <140 mmHg(常規(guī)降壓組)平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,強化降壓組和常規(guī)降壓組的主要終點事件發(fā)生率無顯著差異(1.87%VS 2.09%,P=0.20),兩組的全因死亡率分別為 1.28%和1.19%(P=0.55),差異無統(tǒng)計學意義,但預先確定的次要終點—卒中的發(fā)生率在強化降壓組顯著下降(0.32%VS 0.53%,P=0.01)。強化降壓組不良反應的發(fā)生率(3.3%)顯著高于常規(guī)降壓組(1.3%),P<0.001。由此得出:糖尿病患者血壓可能存在 J形曲線,并不是越低越好。應當個體對待糖尿病患者的血壓控制目標。

    對此紐約韋爾康奈爾醫(yī)學中心的 Samuel JMann博士在 heartwire上點評說:“盡管研究得出結(jié)論是一個陰性結(jié)果,但強化治療組卒中風險減少了近 50%,那么 5年以后,將會有越來越多的卒中事件就被阻止了,這是真正意義上的減少。當我們把卒中、不斷進展的視網(wǎng)膜病變和腎病加在一起——這些微血管并發(fā)癥在黑人中很猖獗——我們沒有辦法忽略這些”。我國是個高腦卒中發(fā)生國家,對糖尿病患者的血壓如能控制在較佳的水平,可能有利于腦卒中發(fā)生的下降。由ACCORD研究的降壓分支得到的啟示:糖尿病患者是個高風險疾病,不同糖尿病患者可能血壓的目標有所不同。對有心腦血管疾病的高危糖尿病患者,這些患者伴有較重的動脈粥樣硬化,過快、過低的血壓下降,會產(chǎn)生重要器官灌注不良,而發(fā)生風險。而對早期糖尿病或無嚴重器官損害的糖尿病患者較低的血壓控制可能有較好的預后。

    3 糖尿病患者血脂控制的思考

    糖尿病患者動脈結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生異常,通常導致大、小動脈對于心臟射血所產(chǎn)生血流動力的緩沖、調(diào)節(jié)作用受損,導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。他汀類降脂藥物的調(diào)脂作用,即降低血總膽固醇、LDL-C及 TG,輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),抑制動脈粥樣硬化形成。同時他汀類降脂藥物具有抑制炎癥反應等作用,從而阻止動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展。

    糖尿病患者的脂毒性可直接導致動脈硬化脂質(zhì)譜發(fā)生異常(TG的增高、小而密的 LDL增加和 HDL-C的降低),因此在血糖控制相對穩(wěn)定的時候,接受他汀降脂治療可部分的延緩或減少糖尿病患者大血管病變的發(fā)生。從 STENO-2的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在強化降血脂方面,使用更多的他汀類調(diào)脂藥,也獲得強化干預組臨床終點事件降低的益處。從 CARDS研究中發(fā)現(xiàn):阿托伐他汀使糖尿病的冠心病患者嚴重冠狀動脈事件減少 37%、冠狀血管重建術(shù)減少 31%、腦卒中減少 48%。但阿托伐他汀治療組中嚴重心血管事件危險仍然較高,約為 25%,因此 CARDS試驗中的患者為高危人群結(jié)果不能外推到一般 2型糖尿病患者人群[9]。貝特類降脂藥物在糖尿病患者的價值到底有多大?近年一直存在爭議。存在的主要思考主要為以下幾點:①糖尿病患者雖然他汀類可降低高和低水平HDL-C受試者的冠心病(CHD)事件,但是 HDL-C基線水平低仍是接受他汀類治療受試者 CHD事件的獨立危險因素。②用他汀類治療可降低所有人群的冠狀動脈風險,但不能進一步消除與低 HDL-C或 2型糖尿病及代謝綜合征的與其特征相關(guān)的風險。③在用他汀類治療的 2型糖尿病患者中,仍殘留有心血管危險。④雖然目前強化調(diào)脂治療在心血管預防有一定程度上獲益,但是強化降脂對病死率、非心臟性死亡的影響以及不良反應發(fā)生率增高。

    美國糖尿病學會(ADA)2005糖尿病患者血脂異常的血脂藥物的最佳選擇方案[10]:生活干預和血糖控制仍然是治療的重要組成。降低 LDL-C首選他汀類,降低 TG、升高 HDL-C首選貝特類或煙酸。中國成人血脂異常防治指南[3]指出:降脂要注重多種危險因素,對血脂指標的關(guān)注要全面,對 LDL-C的關(guān)注程度超過其他血脂參數(shù)。TG升高是冠心病的獨立危險因素可選用貝特類或煙酸類藥物治療。降低 TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島 β細胞功能,這兩點都有益于阻止糖耐量惡化。聯(lián)合應用方面:對于混合型血脂異常,通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類,他汀類與貝特類合用以非諾貝特為首選。推薦 HDLC>1.04mmol/L(40mg/dl)作為已有心血管疾病的患者,以及雖無心血管疾病臨床表現(xiàn)而有多重危險因素聚集的高?;颊叩闹委熌繕?。具有致粥樣硬化血脂異常的 2型糖尿病患者或代謝綜合癥的患者,腹型肥胖空腹高胰島素血癥的患者是主要防治對象。提高HDL-C水平是繼 LDL-C未來治療的另一個方向。貝特類藥物為糖尿病患者的調(diào)脂治療提供了一個選擇。貝特類藥物是 PPAR a激動劑,在調(diào)脂方面可以體現(xiàn)在可以降低 TG,改善小而密脂蛋白的密度,減輕炎癥反應,促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運以及提高 HDL-C等幾方面。其長期治療是否可以改善糖尿患者的預后呢?FIELD研究是幾年前在 2型糖尿病患者中進行降脂治療的最大的臨床終點研究[11]。此研究納入近 9 795例糖尿病患者分為 2組,采用非諾貝特與安慰劑對照的研究方式,研究結(jié)果顯示:心血管一級終點降低11%(P=0.16),調(diào)整他汀使用后心血管一級終點降低 19%(P=0.01)。在血脂聯(lián)合治療方面,近期公布的 ACCORD研究的降脂分支,此研究共納入 5 518例糖尿病患者,采用 2×2×2析因分析方法,強化降脂組采用他汀(辛伐他汀)聯(lián)合貝特類藥(非諾貝特)血脂的控制目標為:LDL-C從 100 mg/dl降至 81mg/dl,HDL-C從 38 mg/dl升至 41mg/dl,TG從 189mg/dl降至 147mg/dl與單藥辛伐他汀藥物比較,以及分別與安慰劑比較。研究的主要終點是非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡。平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,非諾貝特組和安慰劑組主要終點事件發(fā)生率分別為 2.2%和 2.4%(P=0.32),兩組預期的次要終點發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,死亡率差異也無統(tǒng)計學意義(1.5%VS 1.6%,P=0.33)。但是,按預先確定的亞組分析提示,辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療可能對男性有益,而對女性有害(P=0.01);對血 TG≥204mg/dl和 HDL-C≤34 mg/dl可明顯獲益。二藥聯(lián)合還可能使 TG升高和 HDL-C降低的患者獲益(P=0.057)。因此,該研究結(jié)果不支持對心血管高危的 2型糖尿病患者常規(guī)使用辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療。

    4 結(jié)論

    糖尿病患者在合理調(diào)糖的基礎(chǔ)上有效的降壓、調(diào)脂有利于糖尿病患者預后,但降壓及調(diào)脂是有規(guī)則的。對極高危的糖尿病患者(伴冠心病、腦卒中、腎病以及老老年糖尿病患者)血壓不宜過快、過低,從目前的循證結(jié)果提示:收縮壓(SBP)不宜低于 120 mmHg。對低危的糖尿病患者(年輕或沒有合并癥)血壓低于120mmHg是否能更好的獲益?還需要有進一步研究證實。他汀類降脂藥仍是糖尿病的主流調(diào)脂藥物,同時應關(guān)注高危糖尿病患者的血脂達標。貝特類降脂藥物在 TG較高及 HDL-C較低的患者可獲得較好的大血管保護作用,同時還可明顯的降低糖尿病微血管病變。關(guān)注近期的國際臨床研究,回顧本土的治療特點,正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

    [1] 中國高血壓防治指南修訂委員會.2004年中國高血壓防治指南.中華心血管病雜志,2004,32(12)1060-1064.

    [2] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國 2型糖尿病防治指南(2007年版).中華醫(yī)學雜志,2008,88(18)1227-1245.

    [3] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志,2007,35(5)390-419.

    [4] Gaede P,Vedel P,Parring HH.et al.Intensified multi-factorial intervention in patients with type 2 diabetes meUitus and mieroalbuminuria:the Steno type 2 ran-domised study[J].Lancet,1999,353(9153):617-622.

    [5] Gaede P,Vedel P,Larsen N,et al.Muhifactorial intervention and cardiovascular disease in patientswith type2diabetes[J].N Engl JMed,2003,348(5):383-393.

    [6] Gaede P,Lund-Andersen H,Parving HH,et al.Effect of amultifactorial intervention on mortality in type 2 diafetes[J].N Engl J Med,2008,358(6):580-591.

    [7] Pedersen O.An intensified and cost-effectivemultitargeted approach to type 2 diabetes:experiences from the Steno-2 study 2008.[8] HOT Study Group.Lancet,1998,351:1755-1762.

    [9] Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.The Lancet,2004,364(9435):685-696.

    [10] American Diabetes Association.Diabetes Care,Alexandria:2005,28:S4-S72.

    [11] Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795people with type 2 diabetes mellitus:random ized controlled trial.The Lancet,2005,366(9500):1849-1861.

    (編輯:汪碧蓉)

    100044 北京市,北京大學人民醫(yī)院 心內(nèi)科

    孫寧玲 教授 博士研究生導師 主要從事高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究 Email:nlsun@263.net

    R541

    C

    1000-3614(2010)06-0408-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.003

    2010-10-08)

    ?冠心病研究?

    猜你喜歡
    汀類調(diào)脂貝特
    高脂血癥的用藥選擇
    對付心血管病要用好他汀類藥
    他汀類聯(lián)合心血管藥物治療心血管疾病的效果分析
    他汀類聯(lián)合心血管藥物治療心血管疾病臨床探討
    On the Effects of English Subject Education in the Construction of Campus Culture
    他汀類降脂藥致肝損害的診斷研究進展
    依折麥布聯(lián)合辛伐他汀用于冠心病調(diào)脂治療未達標患者49例
    更 正
    最美妙的40%
    華人時刊(2014年2期)2014-03-28 00:45:01
    英語加油站
    av女优亚洲男人天堂| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 小说图片视频综合网站| 久久精品国产自在天天线| 国产成人福利小说| 日本一二三区视频观看| 国产精品永久免费网站| 看十八女毛片水多多多| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 午夜精品在线福利| 日本在线视频免费播放| 亚洲,欧美,日韩| 12—13女人毛片做爰片一| 香蕉av资源在线| 一夜夜www| 欧美3d第一页| av在线亚洲专区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 欧美精品国产亚洲| 国产人妻一区二区三区在| 真实男女啪啪啪动态图| av在线蜜桃| 在线免费观看的www视频| 亚洲高清免费不卡视频| av黄色大香蕉| 全区人妻精品视频| 精品一区二区免费观看| 俺也久久电影网| 国内精品宾馆在线| 国产精品一区二区免费欧美| 小说图片视频综合网站| 国产精品一区二区三区四区久久| av女优亚洲男人天堂| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品一区二区性色av| 黑人高潮一二区| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲在线自拍视频| 午夜福利高清视频| 久久久精品94久久精品| 欧美3d第一页| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 在线观看午夜福利视频| 久久久a久久爽久久v久久| 日本成人三级电影网站| 五月玫瑰六月丁香| 一进一出抽搐动态| 亚洲性久久影院| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 熟女人妻精品中文字幕| 久久久久久久久中文| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产亚洲91精品色在线| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲无线观看免费| 看非洲黑人一级黄片| 精品免费久久久久久久清纯| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av五月六月丁香网| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 色播亚洲综合网| 成人亚洲精品av一区二区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 高清毛片免费看| 亚洲专区国产一区二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产麻豆成人av免费视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产高清视频在线播放一区| 床上黄色一级片| 亚洲av一区综合| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 久久韩国三级中文字幕| 秋霞在线观看毛片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美激情国产日韩精品一区| 看免费成人av毛片| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久亚洲国产成人精品v| 少妇熟女aⅴ在线视频| av.在线天堂| 最新中文字幕久久久久| 亚洲四区av| 成人综合一区亚洲| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 少妇熟女欧美另类| 欧美+日韩+精品| 国产 一区精品| 91久久精品国产一区二区成人| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产黄片美女视频| 97超视频在线观看视频| 午夜激情欧美在线| 色5月婷婷丁香| 久久国产乱子免费精品| 欧美在线一区亚洲| 别揉我奶头 嗯啊视频| 在线a可以看的网站| 我的女老师完整版在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久欧美国产精品| 日本五十路高清| 日韩欧美免费精品| 亚洲国产精品国产精品| 午夜福利高清视频| 欧美在线一区亚洲| 国产在视频线在精品| 精品熟女少妇av免费看| 激情 狠狠 欧美| 成人鲁丝片一二三区免费| 日本熟妇午夜| 91麻豆精品激情在线观看国产| 日本欧美国产在线视频| 国产午夜精品论理片| 看非洲黑人一级黄片| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国内精品久久久久精免费| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲七黄色美女视频| 免费黄网站久久成人精品| 熟女电影av网| 精品久久国产蜜桃| 欧美极品一区二区三区四区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲最大成人av| 干丝袜人妻中文字幕| 欧美人与善性xxx| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 久久鲁丝午夜福利片| 日本 av在线| 国产精华一区二区三区| 亚洲无线观看免费| 日韩三级伦理在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲色图av天堂| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| av女优亚洲男人天堂| 中国美白少妇内射xxxbb| 午夜a级毛片| 99久国产av精品国产电影| 赤兔流量卡办理| 亚洲国产精品sss在线观看| 久久午夜福利片| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产欧美日韩精品一区二区| 午夜福利18| 天天躁日日操中文字幕| 美女被艹到高潮喷水动态| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲va在线va天堂va国产| 国内精品久久久久精免费| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美zozozo另类| 乱码一卡2卡4卡精品| 22中文网久久字幕| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲av成人精品一区久久| 嫩草影视91久久| 两个人视频免费观看高清| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产高潮美女av| 国产精品精品国产色婷婷| 免费黄网站久久成人精品| 欧美日韩综合久久久久久| 长腿黑丝高跟| 色尼玛亚洲综合影院| 免费在线观看影片大全网站| 丝袜美腿在线中文| 国产精品电影一区二区三区| 午夜a级毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲色图av天堂| 变态另类丝袜制服| 晚上一个人看的免费电影| 国产视频一区二区在线看| 97在线视频观看| 午夜福利成人在线免费观看| 嫩草影视91久久| 综合色丁香网| 可以在线观看毛片的网站| 精品人妻视频免费看| 高清毛片免费观看视频网站| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲av免费在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 日本成人三级电影网站| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲在线自拍视频| 热99在线观看视频| 国产视频内射| 精品一区二区三区人妻视频| 天天躁日日操中文字幕| 看黄色毛片网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 午夜福利在线观看吧| 看片在线看免费视频| 精品国产三级普通话版| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 偷拍熟女少妇极品色| 国产 一区 欧美 日韩| 国产三级在线视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 日韩欧美一区二区三区在线观看| 免费看日本二区| 国产精品一区二区性色av| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 国产精品精品国产色婷婷| 中文在线观看免费www的网站| 日韩精品青青久久久久久| 性插视频无遮挡在线免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲美女视频黄频| 久久草成人影院| 亚洲欧美精品自产自拍| 一个人观看的视频www高清免费观看| 免费人成在线观看视频色| 少妇被粗大猛烈的视频| aaaaa片日本免费| 在线观看免费视频日本深夜| 一区二区三区四区激情视频 | 波多野结衣高清无吗| 亚洲精品久久国产高清桃花| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 激情 狠狠 欧美| av在线老鸭窝| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲国产精品合色在线| 综合色av麻豆| 啦啦啦韩国在线观看视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 午夜爱爱视频在线播放| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产黄色小视频在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 乱系列少妇在线播放| 精品福利观看| 亚洲最大成人av| 国产高清三级在线| 久久这里只有精品中国| 成年女人毛片免费观看观看9| 麻豆久久精品国产亚洲av| av视频在线观看入口| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 天堂√8在线中文| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 少妇高潮的动态图| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久久精品欧美日韩精品| 久久久精品大字幕| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲图色成人| eeuss影院久久| 精品无人区乱码1区二区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 成人午夜高清在线视频| av在线亚洲专区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 国产一区二区在线观看日韩| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久热精品热| 欧美色视频一区免费| 免费无遮挡裸体视频| 久久精品综合一区二区三区| 美女高潮的动态| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产男靠女视频免费网站| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 日本在线视频免费播放| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美一区二区亚洲| 直男gayav资源| av福利片在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 午夜爱爱视频在线播放| 国产在线男女| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲av熟女| 久久人妻av系列| 亚洲精品亚洲一区二区| 一夜夜www| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美又色又爽又黄视频| 一区二区三区四区激情视频 | 中文字幕久久专区| 国产一区二区三区av在线 | 国产人妻一区二区三区在| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 色综合站精品国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 中文亚洲av片在线观看爽| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美日本视频| 激情 狠狠 欧美| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产一区二区激情短视频| 男女那种视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 99久久精品热视频| 在线播放国产精品三级| 99久久精品热视频| 又爽又黄a免费视频| www日本黄色视频网| 亚洲成a人片在线一区二区| 男女啪啪激烈高潮av片| 热99re8久久精品国产| 三级国产精品欧美在线观看| 麻豆国产av国片精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 小说图片视频综合网站| 久久久久九九精品影院| 日本黄色视频三级网站网址| 毛片女人毛片| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜福利在线观看吧| 三级经典国产精品| 夜夜爽天天搞| av天堂中文字幕网| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产视频一区二区在线看| 精品久久久久久久末码| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 九九在线视频观看精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 成人无遮挡网站| .国产精品久久| 毛片一级片免费看久久久久| 婷婷精品国产亚洲av| 国产精品久久久久久av不卡| 日本成人三级电影网站| 男人的好看免费观看在线视频| 欧美区成人在线视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩中字成人| 欧美成人精品欧美一级黄| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 免费看日本二区| 美女大奶头视频| 性欧美人与动物交配| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品在线观看二区| 日本黄色片子视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| www.色视频.com| av黄色大香蕉| 国产男人的电影天堂91| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产黄a三级三级三级人| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品不卡视频一区二区| 免费大片18禁| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 18禁在线播放成人免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| av视频在线观看入口| 亚洲av五月六月丁香网| 99riav亚洲国产免费| 亚洲国产高清在线一区二区三| 毛片女人毛片| 中文字幕av成人在线电影| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 午夜福利在线在线| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 成人亚洲精品av一区二区| 一区福利在线观看| 老女人水多毛片| 国产精品一区二区三区四区久久| 午夜视频国产福利| 免费观看人在逋| 亚洲国产精品合色在线| 日韩欧美精品免费久久| 悠悠久久av| 51国产日韩欧美| 蜜臀久久99精品久久宅男| 干丝袜人妻中文字幕| 3wmmmm亚洲av在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲av美国av| 国产在线男女| 男女之事视频高清在线观看| .国产精品久久| 亚洲欧美清纯卡通| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久久精品94久久精品| 国产探花极品一区二区| videossex国产| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美中文日本在线观看视频| 热99在线观看视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 国国产精品蜜臀av免费| 日韩国内少妇激情av| 久久6这里有精品| 亚洲经典国产精华液单| 99久国产av精品国产电影| 日韩人妻高清精品专区| 国产69精品久久久久777片| 少妇被粗大猛烈的视频| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲无线在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 色哟哟哟哟哟哟| 一级黄片播放器| 亚洲精品成人久久久久久| 高清毛片免费看| 97超视频在线观看视频| 人人妻人人看人人澡| 日本爱情动作片www.在线观看 | 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美最黄视频在线播放免费| 免费大片18禁| 成人亚洲欧美一区二区av| 在线观看午夜福利视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 啦啦啦啦在线视频资源| 色综合亚洲欧美另类图片| 成人综合一区亚洲| 欧美一区二区亚洲| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 波多野结衣高清无吗| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩欧美三级三区| 国产在线男女| 丝袜美腿在线中文| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久久久性生活片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 黄色欧美视频在线观看| 欧美一区二区亚洲| 女同久久另类99精品国产91| 51国产日韩欧美| 精华霜和精华液先用哪个| 国产在视频线在精品| 国产成人福利小说| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 91久久精品国产一区二区成人| 免费观看在线日韩| 日本黄色片子视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品野战在线观看| 嫩草影院新地址| 高清午夜精品一区二区三区 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产精品久久视频播放| 精品人妻偷拍中文字幕| 如何舔出高潮| 精品午夜福利在线看| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲成人久久性| 成年免费大片在线观看| 免费av毛片视频| 午夜视频国产福利| 夜夜爽天天搞| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 91精品国产九色| 日韩三级伦理在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 在线观看午夜福利视频| 国产三级中文精品| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产成年人精品一区二区| 亚洲无线观看免费| 国产成人影院久久av| 日韩精品青青久久久久久| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 变态另类丝袜制服| 欧美日韩在线观看h| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲精品国产成人久久av| 白带黄色成豆腐渣| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美bdsm另类| 美女被艹到高潮喷水动态| 一区二区三区四区激情视频 | 国产一区二区在线av高清观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 日韩亚洲欧美综合| 五月伊人婷婷丁香| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产高清视频在线播放一区| 中文字幕免费在线视频6| 精品久久久久久久久av| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲人与动物交配视频| 欧美bdsm另类| 国产精品野战在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看 | 亚洲,欧美,日韩| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久人人精品亚洲av| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 中文亚洲av片在线观看爽| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品乱码久久久久久99久播| 色5月婷婷丁香| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲欧美日韩无卡精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 一区二区三区高清视频在线| 精品日产1卡2卡| 国产av不卡久久| 色综合色国产| 美女 人体艺术 gogo| 久久久久久伊人网av| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日韩高清综合在线| 日韩欧美精品v在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 大型黄色视频在线免费观看| 国产乱人偷精品视频| 嫩草影院精品99| 日本黄色视频三级网站网址| 老司机午夜福利在线观看视频| 哪里可以看免费的av片| 国语自产精品视频在线第100页| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费av毛片视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国内精品久久久久精免费| 亚洲av熟女| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 精品午夜福利视频在线观看一区| 精品久久国产蜜桃| 欧美日韩综合久久久久久| 性欧美人与动物交配| 99在线人妻在线中文字幕| 少妇高潮的动态图| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品色激情综合| 黄色一级大片看看| 99热6这里只有精品| 97超视频在线观看视频| 国内精品一区二区在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品一及| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲综合色惰| 日韩国内少妇激情av| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久这里只有精品中国| 中国美白少妇内射xxxbb| 精品欧美国产一区二区三| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 欧美日本视频| 99在线视频只有这里精品首页| 久久99热这里只有精品18| 欧美人与善性xxx| 可以在线观看的亚洲视频| 我的女老师完整版在线观看| 看免费成人av毛片| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲18禁久久av| 少妇高潮的动态图| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲熟妇熟女久久| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 又爽又黄a免费视频|