• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

    2010-02-03 08:22:26孫寧玲
    中國循環(huán)雜志 2010年6期
    關(guān)鍵詞:汀類調(diào)脂貝特

    孫寧玲

    心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(7)應關(guān)注糖尿病患者血壓及血脂的調(diào)整(續(xù) 6)

    孫寧玲*

    糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。本文通過分析血糖、血壓、血脂所據(jù)有的共同致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ)、目前學界對糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議及對糖尿病患者血脂控制的思考,闡明正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

    糖尿病;高血壓;血脂

    糖尿病是冠心病的等危癥,糖尿病合并高血壓及血脂異常后,致殘及致死的風險會明顯增加。因此有效的控制血壓和調(diào)節(jié)血脂,綜合危險因素的全面干預已作為糖尿病患者中的重要治療策略。中國高血壓防治指南[1]及糖尿病指南[2]均明確指出,糖尿病患者的目標血壓為 <130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa),而血脂調(diào)整應以他汀類降脂藥物為主要藥物選擇,降脂的目標為:糖尿病伴心血管病患者為極高危狀態(tài)。對此類患者不論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何,均提倡采用他汀類治療,將 LDL-C降至 2.07 mmol/L(80mg/dl)以下或較基線狀態(tài)降低 30%~40%[3]。為了使糖尿病患者達到這一血壓、血糖及血脂的目標水平,糖尿病患者應當采用合理的降壓、調(diào)脂,包括非藥物治療與藥物治療。長期對多重綜合危險因素達標治療能否獲益,人們一直在關(guān)注。近 10年糖尿病的臨床試驗不斷推出,但在實踐中仍未尋找出特定的規(guī)律。因此關(guān)注糖尿病患者血壓和血脂的調(diào)整仍是糖尿病患者治療不變的主題。

    1 糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)

    血糖、血壓、血脂有共同的致動脈硬化的病理生理基礎(chǔ),已作為心腦血管事件重要的危險因素。糖尿病早期血管損傷的病理生理學基礎(chǔ)又是什么?糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常(IGR)包括糖耐量減低(IGT)和空腹血糖受損(IFG)兩種情況,其中 IGT人群有更多的胰島素抵抗,容易發(fā)展成糖尿病,而心血管疾病的風險明顯增高。餐后血糖升高對終末器官的損害主要表現(xiàn)在:餐后急性高峰引起甲基-己二醛等糖化產(chǎn)物的增多,引起急性毒性反應,糖基化產(chǎn)物沉積于終末器官,引起大血管、微血管和神經(jīng)并發(fā)癥。血糖濃度越高,與組織器官內(nèi)的葡萄糖濃度差越大,對組織的損害越嚴重,最終形成動脈粥樣硬化。高血壓有更多腦卒中發(fā)生的風險,高血脂有更多心血管疾病風險,兩者都常見于大血管病變,而血糖異??梢猿霈F(xiàn)雙重血管(微血管和大血管)病變。而重要環(huán)節(jié)都是內(nèi)皮功能紊亂及胰島素抵抗。目前的研究發(fā)現(xiàn)餐后高脂血癥常見于 2型糖尿病,是促進動脈硬化形成的因素。皮下注射賴脯胰島素可減輕餐后高脂血癥,降低餐后血漿甘油三脂(TG)曲線下面積,改善內(nèi)皮細胞功能,使血流介導的血管舒張反應增強。在胰島素抵抗和糖尿病患者中阻滯內(nèi)皮素 A受體 BQ123,可以改善內(nèi)皮功能,增加一氧化氮(NO)的生成,改變血管張力。血漿內(nèi)皮素 1水平增高見于糖尿病、高血壓、血脂紊亂,是與腦血管疾病并存。而因此,關(guān)注這些危險因素及疾病有利于心腦血管疾病預后的判斷。

    2 糖尿病患者的目標血壓疑慮和爭議

    流行病學研究結(jié)果顯示,從正常糖代謝到糖調(diào)節(jié)異常再到糖尿病,心血管疾病的風險逐漸加強。鑒于糖尿病患者最終可因動脈硬化的進展導致大血管病變明顯的增加心腦血管事件,因此糖尿患者的強化控制血壓已經(jīng)成為共識。從 STENO-2的臨床試驗中[4-7]可以發(fā)現(xiàn)當對糖尿病患者通過強化管理使血壓(<130/80 mmHg)、血脂 (TC<5.0 mmol/L,TG<1.7mmol/L)、降糖(HBA1C<6.5%)等多重危險因素強化治療達標與一般常規(guī)治療相比,干預 4年后微血管病變相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。干預 8年后主要心血管事件相對危險下降 50%,而且在以后的隨訪中保持。隨訪 13年后死亡的相對危險下降50%。提示:多重危險因素的強化治療可降低心血管終點事件。HOT-pendil[8]研究的糖尿病亞組也證實:高血壓的糖尿病患者將舒張壓降至 80 mmHg以下比控制到 90 mmHg以下主要心血管終點事件降低多50%。并揭示了糖尿病患者血壓強化治療的新篇章。

    然而在公布的 2009年歐洲高血壓指南的再評價中,展示了一組糖尿病患者血壓控制目標的循證臨床試驗圖示(圖 1)。

    圖1 循證臨床試驗 1mmHg=0.133 kPa

    圖 1提示,在諸多的糖尿病高血壓患者的臨床降壓中,血壓控制的達標率(<130/80mmHg)較少。說明糖尿病患者血壓控制到目標血壓(130/80mmHg以下)存在難度,同時可能需要更多藥物聯(lián)合治療。從而為糖尿病患者血壓控制的優(yōu)化聯(lián)合治療提出思考。那么糖尿病患者血壓是不是越低越好呢?

    國際維拉帕米 SR/群多普利研究(International Verapamil SR Trandolapril Study,INVEST)中冠心病的糖尿病亞組分析,公布于 2010年美國 ACC年會,從再次分析中將冠心病的糖尿病患者分 3個血壓控制組,強化降壓組 SBP<130mmHg,常規(guī)降壓組 SBP≥130~<140mmHg,血壓未控制組 SBP≥140mmHg。研究結(jié)果提示:與血壓未控制組比較強化降壓或常規(guī)降壓組均可以降低心血管的一級終點。但強化降壓與常規(guī)降壓比較卻增加了全因死亡率(圖 2)。從血壓水平與事件的相關(guān)分析中看到,當收縮血壓 <120 mmHg時全因死亡明顯增加。提示,冠心病伴糖尿病患者的血壓存在 J形曲線(圖 3)。

    圖 2 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)

    圖 3 國際維拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)。1mmHg=0.133 kPa

    另一個研究 ACCORD(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)試驗結(jié)果發(fā)表在 2010-03-14新英格蘭醫(yī)學雜志在線雜志上(New Engl JMed在線),ACCORD試驗的總目標是:通過驗證治療 2-型糖尿病的三種補充的藥物治療策略,為降低 2-型糖尿病所帶來的居高不下的主要心血管病發(fā)病和死亡提供更多的治療選擇。研究采用隨機、多中心、雙重 2×2析因設(shè)計,共納入 10 251例 2-型糖尿病患者,分別分析糖尿病患者強化降壓、強化降糖以及強化降脂的綜合治療的結(jié)果。ACCORD研究的降壓分支中有 4 733例患者參加的 2×2析因試驗,對具有心血管高危風險的2型糖尿病患者分別進入收縮壓降至 <120mmHg(強化降壓組),與收縮壓 <140 mmHg(常規(guī)降壓組)平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,強化降壓組和常規(guī)降壓組的主要終點事件發(fā)生率無顯著差異(1.87%VS 2.09%,P=0.20),兩組的全因死亡率分別為 1.28%和1.19%(P=0.55),差異無統(tǒng)計學意義,但預先確定的次要終點—卒中的發(fā)生率在強化降壓組顯著下降(0.32%VS 0.53%,P=0.01)。強化降壓組不良反應的發(fā)生率(3.3%)顯著高于常規(guī)降壓組(1.3%),P<0.001。由此得出:糖尿病患者血壓可能存在 J形曲線,并不是越低越好。應當個體對待糖尿病患者的血壓控制目標。

    對此紐約韋爾康奈爾醫(yī)學中心的 Samuel JMann博士在 heartwire上點評說:“盡管研究得出結(jié)論是一個陰性結(jié)果,但強化治療組卒中風險減少了近 50%,那么 5年以后,將會有越來越多的卒中事件就被阻止了,這是真正意義上的減少。當我們把卒中、不斷進展的視網(wǎng)膜病變和腎病加在一起——這些微血管并發(fā)癥在黑人中很猖獗——我們沒有辦法忽略這些”。我國是個高腦卒中發(fā)生國家,對糖尿病患者的血壓如能控制在較佳的水平,可能有利于腦卒中發(fā)生的下降。由ACCORD研究的降壓分支得到的啟示:糖尿病患者是個高風險疾病,不同糖尿病患者可能血壓的目標有所不同。對有心腦血管疾病的高危糖尿病患者,這些患者伴有較重的動脈粥樣硬化,過快、過低的血壓下降,會產(chǎn)生重要器官灌注不良,而發(fā)生風險。而對早期糖尿病或無嚴重器官損害的糖尿病患者較低的血壓控制可能有較好的預后。

    3 糖尿病患者血脂控制的思考

    糖尿病患者動脈結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生異常,通常導致大、小動脈對于心臟射血所產(chǎn)生血流動力的緩沖、調(diào)節(jié)作用受損,導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。他汀類降脂藥物的調(diào)脂作用,即降低血總膽固醇、LDL-C及 TG,輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),抑制動脈粥樣硬化形成。同時他汀類降脂藥物具有抑制炎癥反應等作用,從而阻止動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展。

    糖尿病患者的脂毒性可直接導致動脈硬化脂質(zhì)譜發(fā)生異常(TG的增高、小而密的 LDL增加和 HDL-C的降低),因此在血糖控制相對穩(wěn)定的時候,接受他汀降脂治療可部分的延緩或減少糖尿病患者大血管病變的發(fā)生。從 STENO-2的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在強化降血脂方面,使用更多的他汀類調(diào)脂藥,也獲得強化干預組臨床終點事件降低的益處。從 CARDS研究中發(fā)現(xiàn):阿托伐他汀使糖尿病的冠心病患者嚴重冠狀動脈事件減少 37%、冠狀血管重建術(shù)減少 31%、腦卒中減少 48%。但阿托伐他汀治療組中嚴重心血管事件危險仍然較高,約為 25%,因此 CARDS試驗中的患者為高危人群結(jié)果不能外推到一般 2型糖尿病患者人群[9]。貝特類降脂藥物在糖尿病患者的價值到底有多大?近年一直存在爭議。存在的主要思考主要為以下幾點:①糖尿病患者雖然他汀類可降低高和低水平HDL-C受試者的冠心病(CHD)事件,但是 HDL-C基線水平低仍是接受他汀類治療受試者 CHD事件的獨立危險因素。②用他汀類治療可降低所有人群的冠狀動脈風險,但不能進一步消除與低 HDL-C或 2型糖尿病及代謝綜合征的與其特征相關(guān)的風險。③在用他汀類治療的 2型糖尿病患者中,仍殘留有心血管危險。④雖然目前強化調(diào)脂治療在心血管預防有一定程度上獲益,但是強化降脂對病死率、非心臟性死亡的影響以及不良反應發(fā)生率增高。

    美國糖尿病學會(ADA)2005糖尿病患者血脂異常的血脂藥物的最佳選擇方案[10]:生活干預和血糖控制仍然是治療的重要組成。降低 LDL-C首選他汀類,降低 TG、升高 HDL-C首選貝特類或煙酸。中國成人血脂異常防治指南[3]指出:降脂要注重多種危險因素,對血脂指標的關(guān)注要全面,對 LDL-C的關(guān)注程度超過其他血脂參數(shù)。TG升高是冠心病的獨立危險因素可選用貝特類或煙酸類藥物治療。降低 TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島 β細胞功能,這兩點都有益于阻止糖耐量惡化。聯(lián)合應用方面:對于混合型血脂異常,通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類,他汀類與貝特類合用以非諾貝特為首選。推薦 HDLC>1.04mmol/L(40mg/dl)作為已有心血管疾病的患者,以及雖無心血管疾病臨床表現(xiàn)而有多重危險因素聚集的高?;颊叩闹委熌繕?。具有致粥樣硬化血脂異常的 2型糖尿病患者或代謝綜合癥的患者,腹型肥胖空腹高胰島素血癥的患者是主要防治對象。提高HDL-C水平是繼 LDL-C未來治療的另一個方向。貝特類藥物為糖尿病患者的調(diào)脂治療提供了一個選擇。貝特類藥物是 PPAR a激動劑,在調(diào)脂方面可以體現(xiàn)在可以降低 TG,改善小而密脂蛋白的密度,減輕炎癥反應,促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運以及提高 HDL-C等幾方面。其長期治療是否可以改善糖尿患者的預后呢?FIELD研究是幾年前在 2型糖尿病患者中進行降脂治療的最大的臨床終點研究[11]。此研究納入近 9 795例糖尿病患者分為 2組,采用非諾貝特與安慰劑對照的研究方式,研究結(jié)果顯示:心血管一級終點降低11%(P=0.16),調(diào)整他汀使用后心血管一級終點降低 19%(P=0.01)。在血脂聯(lián)合治療方面,近期公布的 ACCORD研究的降脂分支,此研究共納入 5 518例糖尿病患者,采用 2×2×2析因分析方法,強化降脂組采用他汀(辛伐他汀)聯(lián)合貝特類藥(非諾貝特)血脂的控制目標為:LDL-C從 100 mg/dl降至 81mg/dl,HDL-C從 38 mg/dl升至 41mg/dl,TG從 189mg/dl降至 147mg/dl與單藥辛伐他汀藥物比較,以及分別與安慰劑比較。研究的主要終點是非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡。平均隨訪 4.7年。結(jié)果顯示,非諾貝特組和安慰劑組主要終點事件發(fā)生率分別為 2.2%和 2.4%(P=0.32),兩組預期的次要終點發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,死亡率差異也無統(tǒng)計學意義(1.5%VS 1.6%,P=0.33)。但是,按預先確定的亞組分析提示,辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療可能對男性有益,而對女性有害(P=0.01);對血 TG≥204mg/dl和 HDL-C≤34 mg/dl可明顯獲益。二藥聯(lián)合還可能使 TG升高和 HDL-C降低的患者獲益(P=0.057)。因此,該研究結(jié)果不支持對心血管高危的 2型糖尿病患者常規(guī)使用辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療。

    4 結(jié)論

    糖尿病患者在合理調(diào)糖的基礎(chǔ)上有效的降壓、調(diào)脂有利于糖尿病患者預后,但降壓及調(diào)脂是有規(guī)則的。對極高危的糖尿病患者(伴冠心病、腦卒中、腎病以及老老年糖尿病患者)血壓不宜過快、過低,從目前的循證結(jié)果提示:收縮壓(SBP)不宜低于 120 mmHg。對低危的糖尿病患者(年輕或沒有合并癥)血壓低于120mmHg是否能更好的獲益?還需要有進一步研究證實。他汀類降脂藥仍是糖尿病的主流調(diào)脂藥物,同時應關(guān)注高危糖尿病患者的血脂達標。貝特類降脂藥物在 TG較高及 HDL-C較低的患者可獲得較好的大血管保護作用,同時還可明顯的降低糖尿病微血管病變。關(guān)注近期的國際臨床研究,回顧本土的治療特點,正確的理解糖尿病患者的降壓和調(diào)脂,有效地把握治療力度,將有利于對糖尿病長期治療的預后。

    [1] 中國高血壓防治指南修訂委員會.2004年中國高血壓防治指南.中華心血管病雜志,2004,32(12)1060-1064.

    [2] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國 2型糖尿病防治指南(2007年版).中華醫(yī)學雜志,2008,88(18)1227-1245.

    [3] 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志,2007,35(5)390-419.

    [4] Gaede P,Vedel P,Parring HH.et al.Intensified multi-factorial intervention in patients with type 2 diabetes meUitus and mieroalbuminuria:the Steno type 2 ran-domised study[J].Lancet,1999,353(9153):617-622.

    [5] Gaede P,Vedel P,Larsen N,et al.Muhifactorial intervention and cardiovascular disease in patientswith type2diabetes[J].N Engl JMed,2003,348(5):383-393.

    [6] Gaede P,Lund-Andersen H,Parving HH,et al.Effect of amultifactorial intervention on mortality in type 2 diafetes[J].N Engl J Med,2008,358(6):580-591.

    [7] Pedersen O.An intensified and cost-effectivemultitargeted approach to type 2 diabetes:experiences from the Steno-2 study 2008.[8] HOT Study Group.Lancet,1998,351:1755-1762.

    [9] Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.The Lancet,2004,364(9435):685-696.

    [10] American Diabetes Association.Diabetes Care,Alexandria:2005,28:S4-S72.

    [11] Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795people with type 2 diabetes mellitus:random ized controlled trial.The Lancet,2005,366(9500):1849-1861.

    (編輯:汪碧蓉)

    100044 北京市,北京大學人民醫(yī)院 心內(nèi)科

    孫寧玲 教授 博士研究生導師 主要從事高血壓的基礎(chǔ)與臨床研究 Email:nlsun@263.net

    R541

    C

    1000-3614(2010)06-0408-04

    10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.003

    2010-10-08)

    ?冠心病研究?

    猜你喜歡
    汀類調(diào)脂貝特
    高脂血癥的用藥選擇
    對付心血管病要用好他汀類藥
    他汀類聯(lián)合心血管藥物治療心血管疾病的效果分析
    他汀類聯(lián)合心血管藥物治療心血管疾病臨床探討
    On the Effects of English Subject Education in the Construction of Campus Culture
    他汀類降脂藥致肝損害的診斷研究進展
    依折麥布聯(lián)合辛伐他汀用于冠心病調(diào)脂治療未達標患者49例
    更 正
    最美妙的40%
    華人時刊(2014年2期)2014-03-28 00:45:01
    英語加油站
    国产深夜福利视频在线观看| 夫妻午夜视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久热这里只有精品99| 日韩中字成人| 丰满饥渴人妻一区二区三| 五月玫瑰六月丁香| 日韩制服骚丝袜av| 黄片无遮挡物在线观看| 日本与韩国留学比较| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲国产看品久久| 少妇熟女欧美另类| 国产一区二区在线观看av| 国产毛片在线视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美日韩视频精品一区| 秋霞伦理黄片| 久久午夜综合久久蜜桃| 日日爽夜夜爽网站| 2021少妇久久久久久久久久久| 99热6这里只有精品| 熟妇人妻不卡中文字幕| 精品国产一区二区三区四区第35| 美国免费a级毛片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 99国产精品免费福利视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 黄色视频在线播放观看不卡| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产色婷婷99| 国产在线免费精品| 看免费成人av毛片| 国产免费现黄频在线看| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产 一区精品| 免费看不卡的av| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日韩av不卡免费在线播放| 91久久精品国产一区二区三区| 国产视频首页在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久久久人人人人人| 国产免费视频播放在线视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 九草在线视频观看| 老女人水多毛片| 亚洲色图综合在线观看| 国产一区二区三区av在线| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲综合精品二区| 亚洲四区av| 久久人人97超碰香蕉20202| 91成人精品电影| 宅男免费午夜| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲av中文av极速乱| 欧美日韩视频精品一区| 又大又黄又爽视频免费| 中文天堂在线官网| 亚洲精品美女久久av网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 精品第一国产精品| 精品酒店卫生间| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 尾随美女入室| 大话2 男鬼变身卡| 成人国产麻豆网| 亚洲精品国产色婷婷电影| 性色avwww在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产成人91sexporn| 满18在线观看网站| 午夜福利视频在线观看免费| 一二三四在线观看免费中文在 | av在线播放精品| 少妇人妻久久综合中文| 成人亚洲精品一区在线观看| 在线观看一区二区三区激情| 捣出白浆h1v1| 日韩av不卡免费在线播放| 色吧在线观看| 欧美精品av麻豆av| 国产高清国产精品国产三级| 免费观看性生交大片5| 一级毛片我不卡| 99九九在线精品视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品免费大片| 只有这里有精品99| 久久久久久久久久成人| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲国产色片| 亚洲伊人色综图| 欧美人与善性xxx| 午夜福利网站1000一区二区三区| 成人国产麻豆网| 国产精品女同一区二区软件| 欧美国产精品va在线观看不卡| a级毛片黄视频| 青春草亚洲视频在线观看| 制服诱惑二区| 岛国毛片在线播放| 国产一级毛片在线| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 精品福利永久在线观看| 久久这里有精品视频免费| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲国产精品999| 女性生殖器流出的白浆| 看十八女毛片水多多多| 免费av不卡在线播放| 在线看a的网站| 男女啪啪激烈高潮av片| 最近中文字幕2019免费版| 18+在线观看网站| 一个人免费看片子| 在线观看www视频免费| 91精品国产国语对白视频| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品,欧美精品| 成人免费观看视频高清| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品成人在线| 久久久久国产网址| 老熟女久久久| 精品少妇内射三级| 色婷婷av一区二区三区视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产乱人偷精品视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲国产看品久久| 九九在线视频观看精品| 成人国产麻豆网| 国产精品欧美亚洲77777| 久久精品国产综合久久久 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 成年美女黄网站色视频大全免费| 男女下面插进去视频免费观看 | 成人国产av品久久久| 亚洲伊人久久精品综合| 在线观看美女被高潮喷水网站| 97精品久久久久久久久久精品| 色婷婷久久久亚洲欧美| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 老司机亚洲免费影院| 国产激情久久老熟女| 这个男人来自地球电影免费观看 | av天堂久久9| 最近手机中文字幕大全| av在线app专区| 久久久久精品人妻al黑| 男的添女的下面高潮视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲精品国产色婷婷电影| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 超碰97精品在线观看| 国产成人aa在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 99热网站在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 高清视频免费观看一区二区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美xxⅹ黑人| 日韩中文字幕视频在线看片| 咕卡用的链子| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 午夜精品国产一区二区电影| 精品视频人人做人人爽| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 99热国产这里只有精品6| av免费在线看不卡| 国产一区二区三区av在线| 亚洲精品视频女| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产毛片在线视频| www.色视频.com| 大香蕉久久成人网| 国产av精品麻豆| 久久精品国产亚洲av涩爱| 成人亚洲欧美一区二区av| 视频区图区小说| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 十八禁网站网址无遮挡| 精品酒店卫生间| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产一区二区在线观看日韩| 色婷婷av一区二区三区视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲经典国产精华液单| 色5月婷婷丁香| kizo精华| 一级爰片在线观看| 香蕉丝袜av| 各种免费的搞黄视频| 国产精品熟女久久久久浪| 美女中出高潮动态图| 永久免费av网站大全| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲五月色婷婷综合| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 永久网站在线| 欧美日韩综合久久久久久| 人妻一区二区av| 午夜福利视频在线观看免费| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 成人二区视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 少妇 在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲丝袜综合中文字幕| 免费人妻精品一区二区三区视频| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久精品区二区三区| 国产成人精品一,二区| 国产av精品麻豆| 桃花免费在线播放| 人人澡人人妻人| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美成人午夜免费资源| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 如何舔出高潮| 纯流量卡能插随身wifi吗| 韩国av在线不卡| 日韩在线高清观看一区二区三区| 街头女战士在线观看网站| av在线播放精品| 日日啪夜夜爽| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美另类一区| 妹子高潮喷水视频| 成人免费观看视频高清| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品女同一区二区软件| 日本av手机在线免费观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 丝袜美足系列| 亚洲综合精品二区| 丝袜美足系列| 青青草视频在线视频观看| 有码 亚洲区| xxxhd国产人妻xxx| 日本91视频免费播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 18在线观看网站| 久久热在线av| 久久久久网色| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 捣出白浆h1v1| 午夜日本视频在线| 久久99精品国语久久久| 亚洲av成人精品一二三区| 日韩中文字幕视频在线看片| 激情五月婷婷亚洲| 日韩成人av中文字幕在线观看| 99久久综合免费| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美精品一区二区大全| 综合色丁香网| 伊人久久国产一区二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 最新中文字幕久久久久| 亚洲综合精品二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品国产a三级三级三级| 老女人水多毛片| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久蜜臀av无| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩中文字幕视频在线看片| 一级毛片电影观看| 久久99热这里只频精品6学生| 99九九在线精品视频| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久韩国三级中文字幕| 欧美97在线视频| 欧美日韩视频精品一区| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久人人人人人| 亚洲成人av在线免费| 我的女老师完整版在线观看| 最近手机中文字幕大全| 丝袜喷水一区| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品国产一区二区久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品久久久久久av不卡| 日韩欧美精品免费久久| 51国产日韩欧美| 久久久久久人人人人人| 久久久国产欧美日韩av| 日韩欧美一区视频在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看 | 日韩av在线免费看完整版不卡| 制服人妻中文乱码| 婷婷成人精品国产| 国产av精品麻豆| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美成人午夜免费资源| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品一区二区三区视频在线| 妹子高潮喷水视频| 午夜影院在线不卡| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲精品视频女| 日韩av免费高清视频| 国产综合精华液| 亚洲精品国产av成人精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品久久久久久久久免| 精品人妻一区二区三区麻豆| 人妻 亚洲 视频| 制服诱惑二区| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩一本色道免费dvd| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品人妻在线不人妻| 香蕉国产在线看| 天堂8中文在线网| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产精品久久久久久久电影| 婷婷色综合大香蕉| 国产激情久久老熟女| 美女福利国产在线| 午夜影院在线不卡| 丝袜人妻中文字幕| 在线观看免费高清a一片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 寂寞人妻少妇视频99o| 男女高潮啪啪啪动态图| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 9色porny在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 最近中文字幕2019免费版| 美女国产视频在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 九草在线视频观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲经典国产精华液单| 国产视频首页在线观看| 国产成人精品一,二区| 国产一区二区激情短视频 | 交换朋友夫妻互换小说| 日韩欧美精品免费久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品国产色婷婷电影| 韩国av在线不卡| 久久亚洲国产成人精品v| 久久99精品国语久久久| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 免费高清在线观看日韩| 婷婷色综合大香蕉| 卡戴珊不雅视频在线播放| 韩国精品一区二区三区 | 免费观看无遮挡的男女| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 九九在线视频观看精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 五月天丁香电影| 另类亚洲欧美激情| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日本av手机在线免费观看| 免费黄网站久久成人精品| 大陆偷拍与自拍| 亚洲av福利一区| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲性久久影院| 亚洲美女黄色视频免费看| 成人影院久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久人妻熟女aⅴ| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久人人爽人人片av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 最黄视频免费看| 久久久久精品性色| 亚洲天堂av无毛| a级毛片黄视频| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲情色 制服丝袜| 在线观看人妻少妇| 看非洲黑人一级黄片| 国产 精品1| 久久久久久久久久久免费av| 中文字幕最新亚洲高清| 久久久国产欧美日韩av| 超色免费av| 美国免费a级毛片| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| 纯流量卡能插随身wifi吗| 母亲3免费完整高清在线观看 | 亚洲国产欧美在线一区| 九九爱精品视频在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 我要看黄色一级片免费的| 久久精品国产亚洲av涩爱| www.熟女人妻精品国产 | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 成人综合一区亚洲| 国产亚洲最大av| 伦精品一区二区三区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲国产最新在线播放| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品99久久99久久久不卡 | 交换朋友夫妻互换小说| 韩国高清视频一区二区三区| 又大又黄又爽视频免费| 欧美精品高潮呻吟av久久| 色哟哟·www| 亚洲国产精品999| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 久久久久网色| 国产精品偷伦视频观看了| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲综合色惰| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 夜夜骑夜夜射夜夜干| 中文天堂在线官网| 亚洲av综合色区一区| 一区二区av电影网| 美女中出高潮动态图| 久久午夜综合久久蜜桃| 五月开心婷婷网| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 深夜精品福利| 嫩草影院入口| 女性生殖器流出的白浆| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品,欧美精品| 成年av动漫网址| 亚洲精品色激情综合| 久久毛片免费看一区二区三区| xxxhd国产人妻xxx| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 少妇 在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲av电影在线进入| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 中文字幕制服av| 爱豆传媒免费全集在线观看| 宅男免费午夜| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看 | 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品三级大全| 黄色配什么色好看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲少妇的诱惑av| av一本久久久久| 大香蕉久久网| 国产老妇伦熟女老妇高清| 日本与韩国留学比较| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 黑人猛操日本美女一级片| 看免费成人av毛片| 五月天丁香电影| 香蕉国产在线看| 乱码一卡2卡4卡精品| 伦理电影免费视频| 国产免费现黄频在线看| 国产 精品1| 最黄视频免费看| 免费少妇av软件| 黄片播放在线免费| 国产熟女欧美一区二区| 一二三四在线观看免费中文在 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩制服骚丝袜av| 久久毛片免费看一区二区三区| 91精品国产国语对白视频| 国产免费一级a男人的天堂| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 精品久久久久久电影网| 久热这里只有精品99| av国产精品久久久久影院| 国产成人精品久久久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲综合色惰| 熟女av电影| 最后的刺客免费高清国语| 午夜日本视频在线| 国产乱人偷精品视频| 久久久精品94久久精品| 免费av不卡在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲av成人精品一二三区| 久热这里只有精品99| 久久韩国三级中文字幕| 久久久亚洲精品成人影院| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲内射少妇av| 国产一区二区激情短视频 | 国产av一区二区精品久久| 国产免费视频播放在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 日韩制服骚丝袜av| 热99久久久久精品小说推荐| 99九九在线精品视频| 2022亚洲国产成人精品| 新久久久久国产一级毛片| 青春草亚洲视频在线观看| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜视频国产福利| 热re99久久国产66热| 成人亚洲欧美一区二区av| 一二三四在线观看免费中文在 | 欧美3d第一页| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产在线视频一区二区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美bdsm另类| 欧美变态另类bdsm刘玥| 午夜91福利影院| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 99视频精品全部免费 在线| 久久99热6这里只有精品| 一本色道久久久久久精品综合| 欧美+日韩+精品| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国产一区有黄有色的免费视频| 黄色怎么调成土黄色| 男女下面插进去视频免费观看 | 大片电影免费在线观看免费| 亚洲中文av在线| 最近的中文字幕免费完整| 99热网站在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 热99国产精品久久久久久7| 欧美日韩视频精品一区| 成年动漫av网址| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产精品偷伦视频观看了| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 一级,二级,三级黄色视频| 男女午夜视频在线观看 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人二区视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 女人久久www免费人成看片| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲综合色惰| 久久精品国产亚洲av涩爱| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产成人91sexporn| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 麻豆乱淫一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产 精品1| 国产成人免费观看mmmm| 日本黄色日本黄色录像| 一二三四在线观看免费中文在 | 久久久久久人妻| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品酒店卫生间| 秋霞在线观看毛片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品.久久久| 日韩一区二区三区影片| 在线观看三级黄色| 90打野战视频偷拍视频| 国产69精品久久久久777片| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲av综合色区一区| 97在线视频观看| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美成人午夜免费资源|