伊立替康及CF聯(lián)合5-FU或FUDR治療消化道腫瘤毒副作用的比較

趙東麗 袁蘇徐 程 雪 胡文杰 郝 艷

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是治療晚期結腸癌的首選藥物之一。氟脲苷(5-fluoro-2′-deoxyuridine，floxuridine，F(xiàn)UDR)為氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物，作用機理與5-FU相似。伊立替康為喜樹堿半合成衍生物，能特異性抑制DNA拓撲異構酶I，且與5-FU無交叉耐藥[1]。醛氫葉酸(calcium folinate，CF)是生化調節(jié)劑，可促使5-FU的活性代謝產物與胸苷酸合成酶形成三元復合物，從而加強5-FU的抗癌作用。5-FU和FUDR的臨床應用有靜脈滴注或靜脈持續(xù)推注，本研究回顧性比較分析該兩種使用方法治療晚期消化道惡性腫瘤在毒副作用方面的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年7月～2010年2月住本院的手術后復發(fā)轉移性結直腸癌及胃癌患者88例，男性54例，女性34例，中位年齡59歲(29～75歲)。所有病例均經(jīng)病理組織學及影像學檢查確診，結直腸癌64例，胃癌24例；初治13例，復治75例。化療方案由伊立替康、5-FU(或FUDR)和CF組成，距上次治療時間超過4周，化療前外周血細胞計數(shù)正常，無黏膜炎或腹瀉。

1.2 方法

88例病例按化療方案分為3組：A組33例，伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～2，5-FU 400 mg/m2靜脈推注d1～2，5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈推注(22 h)d1～2，每2周重復，共治療118個周期；B組27例，伊立替康150～180 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～5，5-Fu 750 mg/m2靜脈滴注(5～8 h)d1～5，每3周重復，治療共99個周期；C組28例，伊立替康240～270 mg/m2靜脈滴注d1，CF 200 mg/m2靜脈滴注d1～2，F(xiàn)UDR 400 mg/m2靜脈推注d1～2，F(xiàn)UDR 600 mg/m2持續(xù)靜脈推注(22 h)d1～2，每2周重復，共治療127個周期。

1.3 毒副作用判定標準

毒副作用指標包括白細胞減少、遲發(fā)性腹瀉、口腔黏膜炎等，評判采用WHO抗癌藥不良反應的分度標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

毒副作用的組間差別采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用SASS8.1進行資料統(tǒng)計學分析。

2 結果

無論是按用藥患者還是用藥周期統(tǒng)計，持續(xù)靜脈推注的A組與C組白細胞減少的發(fā)生率均高于靜脈滴注的B組，而在使用5-Fu的A組與使用FUDR的C組之間無差別；遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎的發(fā)生率3組間無明顯差別，見表1，表2。

表1 3組用藥患者毒副作用發(fā)生情況和比較 (例，%)

注：△為與B組比較，χ2=4.03，P=0.0446；*為與B組比較，χ2=5.26，P=0.0218

表2 3組用藥周期毒副作用發(fā)生情況和比較 (周期，%)

注：△為與B組比較，χ2=18.80，P<0.0001；*為與B組比較，χ2=21.50，P<0.0001

3 討論

A組方案(FOLFIRI方案)已普遍用于晚期消化道腫瘤的一線或二線治療，本研究顯示A組患者白細胞減少、遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率與國外報道的60%、51%[2]基本一致，其中Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為18.2%、9.1%，也與國外報道的28.0%、10.9%相似[2]。但本組口腔黏膜炎及其Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為30.3%、9.1%，高于國外報道的18.0%、4.0%[2]，其原因有待進一步研究。

已有報道表明,伊立替康合用5-FU時，5-FU持續(xù)靜脈推注的方案與靜脈滴注的方案療效相當[3]。本研究B組患者白細胞減少及遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率與國內報道的30.3%、46.0%相似[4]，其中Ⅲ/Ⅳ度的發(fā)生率分別為3.7%、3.7%，也與國內報道的12.1%、5.8%相似[4]。A、B兩組遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎的發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。無論是按用藥例數(shù)還是用藥周期計，5-FU持續(xù)靜脈推注的A組白細胞減少的發(fā)生率高于5-FU靜脈滴注的B組(P<0.05)，但Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少的發(fā)生率，兩組之間無差異(P>0.05)。兩組患者的白細胞減少均為Ⅰ～Ⅲ度，無Ⅳ度重癥者。

氟脲苷(FUDR)為氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物，作用機理與氟尿嘧啶相似，與5-FU相比,FUDR的化療指數(shù)較高。目前FUDR靜脈輸注時多采用與5-FU相同的劑量。FUDR在體內消除極為迅速,具有非線性特征,藥物動力學參數(shù)個體之間差異大,再加上目前還缺少有效的分析手段,使得對FUDR在人體內的藥物動力學特性了解不夠,因而限制了FUDR的臨床應用。在本研究中，含5-FU持續(xù)靜脈推注的A組與含F(xiàn)UDR持續(xù)靜脈推注的C組相比，白細胞減少、遲發(fā)性腹瀉及口腔黏膜炎3種毒副作用的發(fā)生率無差異。值得注意的是,個體間藥物動力學參數(shù)的不同會導致機體對FUDR的耐受能力差異很大,全身不良反應的發(fā)生難以預料,有的患者在很低的劑量下有可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應，本研究中僅有的2例Ⅳ度白細胞減少及黏膜炎的重癥患者均出現(xiàn)在C組，可能與此有關。

綜上所述，在同樣含有5-FU的兩組中，持續(xù)靜脈推注組的白細胞減少發(fā)生率高于靜脈滴注組，但Ⅲ/Ⅳ白細胞減少的發(fā)生率，兩組之間無差別。同樣為持續(xù)靜脈推注給藥的兩組中，含5-FU組與含F(xiàn)UDR組的毒副作用發(fā)生率沒有差異。

[1] Migguel M，Salud A，Carcia C，et al.Irinotecan(CPT-11)in advanced colorectal cancer patients with progression after therapy with 5-FU 〔J〕.Annals of Oncol，2000，11(Supple 4):56.

[2] Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al.FOLFOXIRI (folinic acid，5-fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid，5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC)：a multicentre randomised phase Ⅲ trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG) 〔J〕.British Journal of Cancer，2006，94(6):803.

[3] 樊青霞,吳欣愛,王留興，等.CPT-11聯(lián)合5-Fu/FA方案治療局部晚期或轉移性結直腸癌的臨床研究作用〔J〕.癌癥進展雜志,2004，2(6):480.

[4] 祝強華.鹽酸伊立替康聯(lián)合5一氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療轉移性大腸癌的療效觀察〔J〕.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2009，6(36)：62.