宮頸癌術(shù)中子宮動(dòng)脈灌注化療77例臨床分析

仇龍山 彭素蓉

子宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤。手術(shù)治療在Ⅰ～Ⅱa期宮頸癌的治療中居中心地位，但是，術(shù)后局部復(fù)發(fā)是目前宮頸癌治療瓶頸。子宮頸癌的新輔助化療[1，2]，動(dòng)脈介入化療[3～5]已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)可，已有報(bào)道在婦科惡性腫瘤術(shù)中同步運(yùn)用介入化療。但是，相關(guān)研究的操作方法，藥物選擇，適應(yīng)證各不相同，且腫瘤類型分散，單病種數(shù)量少。我們?cè)O(shè)計(jì)了嚴(yán)格的試驗(yàn)方法，對(duì)77例宮頸癌行廣泛性全子宮切除術(shù)患者，術(shù)中配合雙側(cè)子宮動(dòng)脈灌注化療，并與同期相同手術(shù)方式的50例宮頸癌對(duì)照，比較兩組患者術(shù)后圍手術(shù)期的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥，探討宮頸癌患者行根治術(shù)中輔助雙側(cè)子宮動(dòng)脈灌注化療的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2002年1月～2010年5月，建湖縣人民醫(yī)院婦科入組宮頸癌患者127例，年齡23～70歲，中位年齡42歲。77例設(shè)為治療組：隨機(jī)平均分為3個(gè)劑量組：60 mg組25例，80 mg組27例，100 mg組25例；50例行宮頸癌根治術(shù)設(shè)為對(duì)照組。所有病例術(shù)前均經(jīng)我院病理科確診為浸潤(rùn)癌。治療組鱗癌62例，腺癌10例，腺鱗癌5例；Ⅰ期43例，Ⅱa期34例。對(duì)照組鱗癌40例，腺癌8例，腺鱗癌2例；Ⅰ期28例，Ⅱa期22例。兩組患者的臨床基本特征分布平衡，見表1。

表1 宮頸癌術(shù)中子宮動(dòng)脈灌注化療組與對(duì)照組臨床特征

注：P為治療組和對(duì)照組比較

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 術(shù)前完善全身的檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胸片、心電圖及盆腔CT檢查后，無(wú)化、放療及手術(shù)禁忌證。手術(shù)行廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+骶前淋巴結(jié)清掃。手術(shù)范圍：Rutledge Ⅲ類廣泛子宮切除、盆腔各組淋巴結(jié)清除包括從腹主動(dòng)脈分叉以下髂總、髂外、克氏、閉孔、髂內(nèi)、骶前淋巴結(jié)。手術(shù)結(jié)束時(shí)，銀夾標(biāo)記放射治療野。年齡<40歲的54例，術(shù)中兩側(cè)卵巢活檢送快速病理檢查，若證實(shí)無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移，銀夾標(biāo)記卵巢，移位至兩側(cè)結(jié)腸旁溝上方。

1.2.2 術(shù)中插管方法 在進(jìn)行宮頸癌根治術(shù)前，從兩側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分叉處向下游離子宮動(dòng)脈1～2 cm。選用直徑5號(hào)半頭皮針連接50 ml注射器(DDP 50 mg)以小號(hào)直血管鉗鉗夾針庫(kù)，使針與子宮動(dòng)脈成30°～45°角插入，見有鮮紅色血液后緩慢加壓勻速注入子宮動(dòng)脈，8～10 min注射完畢。同法處理對(duì)側(cè)。術(shù)中、術(shù)后常規(guī)堿化和利尿,應(yīng)用止吐藥物。

1.2.3 術(shù)后處理 對(duì)術(shù)后病理存在轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素者(腫瘤分化差、不利的組織學(xué)類型、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn))，在術(shù)后7～10天即給予VBP化療,進(jìn)行2～4個(gè)療程化療，如合并局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素者(手術(shù)切緣陽(yáng)性、深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn))，術(shù)后4周內(nèi)外照射治療，全盆野照射，盆腔野骨盆中平面劑量DT34～50 Gy，其中治療組34例，對(duì)照組22例，比例相當(dāng)。

1.3 化療毒性標(biāo)準(zhǔn)

消化道反應(yīng)，白細(xì)胞減少及腎臟毒性均采用WHO急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)。尿潴留診斷標(biāo)準(zhǔn)采用FIGO1995年的子宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)(術(shù)后14天以上仍不能自行排尿或雖能自行排尿但殘余尿量>100 ml)。切口感染診斷參照衛(wèi)生部醫(yī)政司感染監(jiān)控協(xié)調(diào)小組擬訂的《院內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用spss13.0統(tǒng)計(jì)包，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后不良反應(yīng)

術(shù)中介入化療的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、發(fā)熱、白細(xì)胞下降等，癥狀較輕，1～2度經(jīng)對(duì)癥治療后緩解、消失。3～4度消化道不良反應(yīng)較單純手術(shù)治療組增多(P=0.04)，100 mg化療組較對(duì)照組多(P=0.000)；未見明顯血液不良反應(yīng)及腎功能毒性(表2)。

化療組術(shù)后72 h內(nèi)自然經(jīng)肛門排氣46例，占59.7%，平均排氣時(shí)間(48.2±6.2)h。對(duì)照組72 h內(nèi)自然排氣35例，占70.0 %，平均排氣時(shí)間(46.8±10.4)h。兩者無(wú)顯著性差異(P>0.05) 。術(shù)后1周內(nèi)兩組均無(wú)高熱患者出現(xiàn)，中度發(fā)熱者治療組出現(xiàn)3例，對(duì)照組出現(xiàn)4例，兩組間差異無(wú)顯著性(P>0.05)。在應(yīng)用化療藥物灌注時(shí)，少數(shù)患者血壓下降1～6.5 KPa，而對(duì)照組無(wú)此種變化，但是與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，且該組部分患者需用升壓藥，所以在動(dòng)脈灌注前應(yīng)注意患者血壓。

表2 宮頸癌術(shù)中子宮動(dòng)脈灌注化療不良反應(yīng)(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)中介入化療的不良反應(yīng)主要輕度增加了下肢靜脈血栓機(jī)會(huì)，但是，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。100 mg介入化療組術(shù)中出血量多于對(duì)照組(P=0.03)，見表3。

表3 宮頸癌術(shù)中子宮動(dòng)脈灌注化療并發(fā)癥

注：*為100 mg治療組和對(duì)照組比較，P<0.05

3 討論

3.1 腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性與宮頸癌治療

根據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，從微觀角度看，根治性手術(shù)不可能達(dá)到從細(xì)胞學(xué)水平清除所有腫瘤的效果，術(shù)后亞臨床病灶客觀存在。然而，術(shù)后手術(shù)區(qū)域形成免疫抑制，產(chǎn)生大量生長(zhǎng)刺激因子來(lái)促進(jìn)血管生成、組織細(xì)胞生長(zhǎng)、創(chuàng)口愈合，同時(shí)促進(jìn)了殘留癌細(xì)胞快速增長(zhǎng)，而且腫瘤負(fù)荷降低，增殖比率升高，大量G0期癌細(xì)胞進(jìn)入增殖期(增殖期的癌細(xì)胞對(duì)化療最敏感)，并呈現(xiàn)加速增殖的態(tài)勢(shì)，短期即可增長(zhǎng)為肉眼可見瘤灶。因此，手術(shù)野及陰道殘端腫瘤復(fù)發(fā)是宮頸癌治療失敗的主要原因，有必要加強(qiáng)針對(duì)性措施。

3.2 術(shù)中動(dòng)脈灌注化療的優(yōu)勢(shì)

宮頸癌的全身輔助化療和介入化療作為圍手術(shù)期的輔助治療方式廣泛應(yīng)用。但是，術(shù)中全身靜脈輸注化療藥物時(shí)，由于其藥物的分布無(wú)特異性，易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，抗癌效果相對(duì)較差；而介入治療針對(duì)性強(qiáng)，可使腫瘤組織中的抗癌藥物濃度達(dá)到足以殺滅癌細(xì)胞的水平，將抑制腫瘤微轉(zhuǎn)移的發(fā)生和降低術(shù)后復(fù)發(fā)。術(shù)前介入插管化療容易引起股動(dòng)脈出血、血腫，且多數(shù)情況下只能從髂內(nèi)或髂總動(dòng)脈注入化療藥。介入化療藥后有至少10天以上的恢復(fù)期，而術(shù)中經(jīng)區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療藥較術(shù)前介入化療更直接，無(wú)需增加患者的費(fèi)用，也無(wú)需延長(zhǎng)住院時(shí)間，而且可以進(jìn)行超選擇，無(wú)操作擠壓。Kobayashi等[6]證實(shí)，術(shù)中介入化療，可使局部的血管、淋巴回流的藥物濃度達(dá)到1個(gè)較高水平，殺死或抑制血管內(nèi)或淋巴回流中的殘留腫瘤細(xì)胞，而且全身毒副作用少，較其他方法明顯提高術(shù)后5年生存率。

3.3 術(shù)中動(dòng)脈灌注化療的藥物選擇

局部組織對(duì)化療藥物保留作用[7]是動(dòng)脈灌注化療優(yōu)勢(shì)所在，而化療藥物滯留在局部組織的時(shí)間及藥效是由這些藥物的藥理特性及組織的藥物敏感性所決定的。宮頸癌介入化療常用的藥物有：絲裂霉素 (MMc)、順鉑 (DDP)、5- 氟尿嘧啶 ( 5- Fu)、阿霉素(ADM)等。目前，DDP是宮頸癌全身和介入輔助化療的基礎(chǔ)藥物，DDP能與血漿蛋白緊密結(jié)合，逐漸釋放，但其在體內(nèi)消除緩慢，對(duì)腎臟毒性較大。本研究中認(rèn)為80 mg 或以下DDP配合嚴(yán)格的保護(hù)腎臟功能措施，圍手術(shù)期化療藥物的毒副作用可以耐受，術(shù)中DDP介入是安全可靠的。

有學(xué)者在婦科惡性腫瘤手術(shù)治療中證實(shí)了動(dòng)脈介入化療的安全性[3～5，8]，更有報(bào)道進(jìn)一步論證了該法在婦科腫瘤中能夠降低復(fù)發(fā)率和死亡率[9～14]。但是，術(shù)中介入治療婦科惡性腫瘤的現(xiàn)有少量資料病種分散，方法相對(duì)不統(tǒng)一，主要集中于研究圍手術(shù)期安全性，耐受性。對(duì)于該方法適合于哪些類型的婦科惡性腫瘤患者，各個(gè)研究報(bào)告對(duì)于選擇何種藥物，何種劑量，具體的術(shù)中操作方法相差較大，且前述報(bào)道病例數(shù)有限。針對(duì)這些問題，我們?cè)趯m頸癌的術(shù)中介入治療方面，率先進(jìn)行了超選擇介入治療。我們發(fā)現(xiàn)，該療法輕度增加了下肢血栓機(jī)會(huì)，且劑量與失血總量相關(guān)，我們分析可能與術(shù)中介入對(duì)血凝系統(tǒng)存在干擾，必須加強(qiáng)圍手術(shù)期血凝系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)和管理。我們擬進(jìn)一步觀察此療法對(duì)近期療效，甚至5年生存率的影響。

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