氟尿嘧啶緩釋劑在進展期直腸癌術(shù)中應用的臨床觀察

閔長國 江小云 劉賓華 侯利華 殷瑞忠

直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，且大多患者就診時處于進展期，患者術(shù)后生存率仍然波動在50%左右[1]。為提高直腸癌術(shù)后的生存率，我們術(shù)中應用緩釋劑治療進展期直腸癌，并取得一定療效，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2007年—2010年間共施行進展期直腸癌手術(shù)94例，其中男性48例，女性46例，年齡36～82歲，平均年齡51歲?；颊咭话闱闆r穩(wěn)定，心、肺、肝、腎功能正常，能耐受手術(shù)及術(shù)中化療。病理分型為腺癌，分期為Ⅱ/Ⅲ期(進展期)；術(shù)中、術(shù)前檢查時未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移。隨機分為對照組46例，其中Ⅱ期30例，Ⅲ期16例；治療組48例，其中Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；兩組行Mile，s手術(shù)65例，Dixon手術(shù)29例。

1.2 方法

兩組患者術(shù)中均采用全直腸系膜切除術(shù)(TME)，對照組術(shù)中不應用緩釋劑，治療組術(shù)中于瘤床區(qū)域、可疑亞臨床腫瘤病灶區(qū)域植入600～900 mg氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安)，每兩植入點之間距離≥3 cm，注意距離吻合口3 cm外植入緩釋劑，兩組患者資料見表1。

1.3 觀察指標

手術(shù)前1天及術(shù)后2周連續(xù)觀察患者白細胞計數(shù)、腹瀉、腹痛等不良反應， 吻合口漏、腸梗阻、腹膜炎等手術(shù)并發(fā)癥，評價其安全性。 患者出院后隨訪6月、12月、24月，經(jīng)B超、CT或其它檢查觀察患者復發(fā)率、死亡率等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 藥物安全性

對照組術(shù)后因感染出現(xiàn)1例吻合口漏，2例腸梗阻，3例發(fā)熱，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。治療組術(shù)后未發(fā)生吻合口漏、切口感染和盆腔積液及腸梗阻等不良反應，有4例出現(xiàn)發(fā)熱，3例出現(xiàn)白細胞降低，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組經(jīng)統(tǒng)計學比較，P>0.05，說明藥物是安全的，見表1。

2.2 藥物的遠期療效

術(shù)后6、12、24個月隨訪或檢查發(fā)現(xiàn)治療組局部復發(fā)率均低于對照組(P<0.05)，兩組遠處轉(zhuǎn)移和死亡率比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 藥品安全性比較(例)

表2 藥物的遠期療效(例)

3 討論

直腸癌術(shù)后5年生存率波動在50%左右，主要原因是局部復發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移。術(shù)中腫瘤細胞的脫落種植和微小轉(zhuǎn)移灶的殘留是局部復發(fā)的主要因素。

直腸癌大多數(shù)病理類型為腺癌，化療藥物以5-Fu為首選。它是細胞周期特異性藥物，藥效與治療部位的氟尿嘧啶有效濃度及作用時間有關(guān)，其毒理作用與外周血藥濃度有關(guān)，常規(guī)半衰期僅10～20 min，藥物與癌細胞接觸時間短，抑制增殖期細胞的作用有限，全身化療和術(shù)中灌洗不僅藥物濃度低，全身毒副作用多，且靜脈給藥不宜通過“腹腔—血漿屏障”。

本組術(shù)中間質(zhì)化療是將5-FU載入高分子骨架賦形劑中，制備成緩釋藥物系統(tǒng)，利用膜層技術(shù)來控釋氟尿嘧啶的釋放。區(qū)域濃度可達0.5～30 mg/g(組織中最低抑瘤濃度為0.05 μg/g)。作用時間達360 h以上,可覆蓋絕多數(shù)增殖期的癌細胞。研究表明緩釋劑1天內(nèi)釋放20%，5天釋放50%，15天釋放>75%[2]，腫瘤部位一次植入緩釋劑的藥物濃度時間曲線下面積為靜脈滴注的20～500倍，靜脈給藥12 h后失效，而植入藥物在240 h后仍能保持有效藥物濃度[3]。

臨床研究表明，在進展期直腸癌患者經(jīng)門靜脈系統(tǒng)擴散的發(fā)生率遠較Ⅰ期高，且在手術(shù)時微小病灶的存在，由于擠壓再次促進新的微小病灶發(fā)生，因此術(shù)中間質(zhì)化療更具有意義。本組患者術(shù)中依瘤床區(qū)域，可疑亞臨床腫瘤區(qū)域植入緩釋劑0.6～0.9 g化療，具有高選擇性區(qū)域化療特點，使局部區(qū)域脫落或殘存腫瘤細胞可長時間處在高濃度抗癌藥物中，受到恒定的高濃度抗癌藥物的攻擊，且藥物可經(jīng)過淋巴吸收，使淋巴道保持高濃度抗癌藥物，從而達到淋巴化療目的。藥物經(jīng)門靜脈達到肝臟，

對肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的治療和預防轉(zhuǎn)移也有一定的作用。本組患者使用緩釋劑局部復發(fā)率明顯低于對照組，與理論相符。術(shù)后生存率高于對照組，但差異無顯著性，與病例不夠和隨訪時間短有關(guān)，有待進一步研究。

綜上所述，術(shù)中間質(zhì)化療有如下幾點優(yōu)點：①緩釋作用，維持時間達360 h，能有效殺滅手術(shù)不能切除的病灶、微小轉(zhuǎn)移灶及腹腔脫落的游離癌細胞。②在區(qū)域內(nèi)藥物濃度達最大，而總藥物量限制到最小，毒副作用小，患者能耐受。③較靜脈應用不良反應少，保證用藥的安全性、準確性。④不通過胃腸道吸收，可避免肝臟首過效應，減少藥物損失。⑤不經(jīng)過靜脈吸收，對經(jīng)門靜脈轉(zhuǎn)移癌栓及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌細胞有較強殺滅作用。⑥操作簡單易行，副作用小，因此，對于進展期直腸癌患者，間質(zhì)化療是種安全有效的化療方法，值得臨床并推廣應用。

[1] 于 波.結(jié)直腸癌局部多發(fā)的外科治療〔J〕.中華胃腸外科雜志，2006，9(3)：199.

[2] 劉華頂，王世亮，武四化，等，緩釋氟尿嘧啶植入劑在大腸癌患者的藥動學研究〔J〕.中國新藥雜志，2005，14(10)：199.

[3] MAIIET—MARTINOM,MARTINO R.Clinical studies of three oralprodrugs Of 5—fluorouracil(capeitabine,UET):a review〔J〕.Oncologist,2002,7(2):288.