累及神經(jīng)系統(tǒng)手足口病患兒臨床特征及危重癥危險因素分析

高媛媛 楊思達 陶建平 鄧 力 鄭可魯 林海生 魏 謀 鐘發(fā)展 孫廣超 龔四堂

手足口病多發(fā)生于嬰幼兒，多數(shù)為輕癥，預后較好；但少數(shù)患兒可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起神經(jīng)源性肺水腫和急性遲緩性麻痹等,病情進展迅速，病死率較高[1～3]。

手足口病并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害依據(jù)衛(wèi)生部《手足口病診療指南》(2008年版)(簡稱《指南》，http://www.gov.cn/gzdt/2008-12/12/content_1176057.htm)可定義為重癥病例，是向危重癥進展的主要階段?！吨改稀分赋鼍哂幸韵绿卣饔锌赡茉诙唐趦?nèi)發(fā)展為危重癥病例：①持續(xù)高熱不退；②精神差、嘔吐，肢體肌陣攣、肢體無力、抽搐；③呼吸、心率增快；④出冷汗、末梢循環(huán)不良；⑤血壓升高或降低；⑥外周血WBC計數(shù)明顯增高；⑦血糖升高。但臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，《指南》對于某些危重癥患兒的臨床特征描述不夠細化，臨床醫(yī)生需要具有扎實的神經(jīng)系統(tǒng)專業(yè)和危重癥專業(yè)的豐富臨床經(jīng)驗，才能有效掌握和準確判斷病情，因此進一步詮釋和豐富《指南》中的相關(guān)癥狀、體征、實驗室指標和影像學表現(xiàn)對那些在兒科不細分專業(yè)的醫(yī)生而言有重要意義。同時，鑒于重癥手足口病具有進展快、病情兇險和涉及多系統(tǒng)功能損害特點，不僅需要不同專業(yè)、不同層次的醫(yī)務人員對病情進行早期識別和判斷，而且還需要多個專業(yè)聯(lián)合救治，通過對相關(guān)危險因素的具體化，有助于廣大醫(yī)務人員理解和掌握兒童重癥手足口病危險級別，早期識別重癥病例，做到早發(fā)現(xiàn)、早救治。本研究收集依據(jù)《指南》診斷的重癥和危重癥手足口病患兒的臨床資料，以期盡可能量化和豐富重癥和危重癥手足口病的診斷標準。

1 方法

1.1 手足口病診斷標準 依據(jù)《指南》的診斷標準。重癥病例：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、呼吸及循環(huán)功能障礙等表現(xiàn)，實驗室檢查可有外周血WBC增高、腦脊液異常和血糖增高，EEG、腦脊髓MRI、胸部X線和超聲心動圖檢查可有異常。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)：精神差、嗜睡、易驚；頭痛、嘔吐；肢體肌陣攣、眼球震顫、共濟失調(diào)、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。查體可見腦膜刺激征、腱反射減弱或消失，危重癥病例可表現(xiàn)為昏迷、腦水腫和腦疝?；純撼霈F(xiàn)：①呼吸淺促、困難；②面色蒼白、出冷汗、心率增快或減慢(與發(fā)熱程度不相稱)、末梢循環(huán)不良，兩者之一者收住ICU 。

1.2 納入標準 同時滿足以下3條者被納入：①2008年5～12月在廣州市兒童醫(yī)院住院治療的患兒；②符合手足口病的診斷；③明確有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

1.3 排除標準 查閱病史有以下任意一項者不納入分析：①病史資料不完整者；②既往有運動、精神發(fā)育較同齡兒落后者；③有先天性心臟病或肺發(fā)育不良者；④有慢性基礎(chǔ)性疾病者，如腎病綜合征、血小板減少或免疫系統(tǒng)疾病等，需長期服用糖皮質(zhì)激素者。

1.4 觀察指標定義 ①高熱(腋溫)：≥39℃，中熱：～38.9℃，低熱：<38℃；②心率增快：安靜狀態(tài)下HR達到竇性心動過速的標準，<1歲>140 ·min-1，～6歲>120·min-1，>6歲>100·min-1；心率減慢：<1歲<100·min-1，～6歲<80·min-1，>6歲<60·min-1；③血壓升高：收縮壓>(年齡×2)+100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血壓降低：收縮壓<(年齡×2)+60 mmHg；④呼吸頻率增快：安靜狀態(tài)下超過同年齡段正常呼吸頻率(新生兒40·min-1，嬰幼兒30·min-1，兒童20·min-1)；⑤典型皮疹為手、足、口伴或不伴其他部位的皮疹。

由于本研究為回顧性收集臨床資料，所觀察指標的采集時間以病例記錄的實際情況為標準，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為患兒起病1周內(nèi)的相關(guān)記錄；神經(jīng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)為患兒入院72 h內(nèi)病情最危重的4～6 h的數(shù)據(jù)。實驗室指標和影像學資料為患兒病程的第3～7天的數(shù)據(jù)。

1.5 資料提取 ①一般情況：年齡和性別等；②臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹，神經(jīng)、呼吸及循環(huán)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)等；③輔助檢查：外周血WBC計數(shù)、血糖、心肌酶譜、腦脊液、影像學及病原學檢查等；④治療及轉(zhuǎn)歸。

1.6 分組 患兒入院3 d內(nèi)按病情分為重癥組(符合《指南》重癥病例的定義)和危重癥組(符合《指南》收住ICU指征的患兒)。

1.7 危險因素分析 對發(fā)熱、皮疹，神經(jīng)、循環(huán)及呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，實驗室和影像學檢查等指標先行單因素分析；對有統(tǒng)計學意義的變量再行Logistic回歸分析，探討重癥患兒進展為危重癥的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間收治符合《指南》入院條件的手足口病患兒168例，其中143例為重癥或危重癥手足口病患兒，1/143例因有免疫系統(tǒng)疾病被排除，余142例納入分析。男88例，女54例，發(fā)病年齡4個月至11歲，其中<3歲110例，～5歲23例，>5歲9例。

腦炎型89例，腦膜腦炎型15例，腦膜炎型7例，腦干腦炎型19例，腦脊髓炎型12例。舌咽和迷走神經(jīng)麻痹9例，三叉神經(jīng)麻痹6例，動眼神經(jīng)麻痹5例，面神經(jīng)麻痹5例，外展神經(jīng)麻痹2例。

重癥組75例(52.8%)，其中男45例、女30例，年齡(30.4±19.2)個月；危重癥組67例(47.2%)，其中男43例、女24例，年齡(25.8±16.8)個月。兩組年齡和性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義(P分別為0.609和0.152)。

2.2 癥狀和體征

2.2.1 發(fā)熱 141/142例患兒有發(fā)熱，熱程1～17 d，平均(5.68±3.19) d；其中高熱82例(58.2%)，中熱44例(31.2%)，低熱15例(10.6%)。兩組高熱發(fā)生率、平均熱程和熱程>72 h的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2.2 皮疹 142例患兒均有皮疹表現(xiàn)，皮疹為橢圓形或圓形的斑丘疹或皰疹，皮疹周圍有炎性紅暈，皰疹內(nèi)液體較少；口腔黏膜呈皰疹或小潰瘍。危重癥組4例患兒有反復出現(xiàn)的風團樣皮疹。皮疹分布：典型皮疹88例(62.0%)，非典型皮疹54例(38.0%)。兩組典型皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 危重癥組與重癥組高熱及皮疹比較(n)

Tab 1 Comparison in fever and rash between intensive care group and severe illness group(n)

GroupHighfeverFeverduration(x±s)Feverduration>72hTypicalrashIntensivecare(n=67)346.1±3.54938Severeillness(n=75)486.0±3.35250χ2ort2.5480.2040.2491.487P0.1100.8390.6180.223

2.2.3 神經(jīng)系統(tǒng) 142例患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：肢體震顫107例(75.4%)，精神差93例(65.5%)，煩躁86例(60.6%)、驚跳(全身肢體突發(fā)式顫抖，類似受驚嚇樣動作)78例(54.9%)、嘔吐73例(51.4%)、肢體無力26例(18.3%)、抽搐15例(10.6%)、腦神經(jīng)受累14例(9.9%)、眼球運動異常(游動或上翻)12例(8.5%)、嗜睡10例(7.0%)、頭痛10例(7.0%)、肢體癱瘓6例(4.2%)。142例患兒神經(jīng)系統(tǒng)體征：雙膝反射活躍或亢進79例(55.6%)、頸抵抗20例(14.1%)、肌張力增高20例(14.1%)、雙膝反射減弱10例(7.0%)、肌張力降低9例(6.3%)、強迫頭位2例(1.4%)。危重癥組頸抵抗、肌張力增高或降低、抽搐、肢體無力和眼球運動異常(游動或上翻)的發(fā)生率顯著高于重癥組(表2)。

表2 危重癥組與重癥組神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)比較(n)

Tab 2 Comparison in neurological feature between intensive care group and severe illness group(n)

NeurologicalfeatureIntensivecare(n=67)Severeillness(n=75)χ2ortPCervicalrigidity17313.359<0.001Doublekneereflexweakness550.0340.853Doublekneereflexhyperactivity41381.5890.207Hypermyotonia17313.359<0.001Hypomyotonia816.7070.010Llimbtremor47601.8490.174Fatigue43500.0970.756Restlessness43430.6940.405Irritation32462.6330.105Vomiting30432.2340.135Convulsion15018.774<0.001Limbweakness1794.2310.040Somnolence550.0340.853Headache550.0340.853Eyemovementabnormality934.0700.044

2.2.4 循環(huán)和呼吸系統(tǒng) 循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)：心率增快35例(24.6%)、CRT 3～5 s 34例(23.9%)、CRT>5 s 19例(13.4%)、血壓升高21例(14.8%)、心率減慢3例(2.1%)。呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：呼吸淺快31例(21.8%)、呼吸節(jié)律不規(guī)則29例(20.4%)、肺出血9例(6.3%)。危重癥組心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s或>5 s、呼吸淺快和呼吸節(jié)律不規(guī)則的發(fā)生率均顯著高于重癥組(表3)。

表3 危重癥組與重癥組循環(huán)及呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)比較(n)

Tab 3 Comparison of clinical manifestations of circulatory and respiratory systems between intensive care group and severe illness group(n)

ClinicalmanifestationIntensivecare(n=67)Severeillness(n=75)χ2ortPTachycardia32336.488<0.001Hypertension19218.535<0.001CRT3～5s26815.387<0.001CRT>5s17215.742<0.001Tachypnea21106.7260.010Respiratoryrhythmabnormality27230.836<0.001

2.3 實驗室檢查 ①外周血WBC 1.8～24.0×109·L-1,平均(11.6±4.9)×109·L-1；WBC>12×109·L-155例(38.7%)；N 0.1～0.9，平均(0.6±0.2)。②血糖：正常51例(35.9%)、>6 mmol·L-190例(63.4%)、>9 mmol·L-114例(9.9%)、<2.02 mmol·L-11例(0.7%)。③心肌酶譜：肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高(35～121 U·L-1)16例(11.3%)，其中升高1倍以上5例(3.5%)。④53例于病程4～10 d行腰椎穿刺檢查，壓力升高4例，腦脊液外觀均無色透明，WBC 0～110×106·L-1，升高13例；糖2.60～6.97(4.02±0.90) mmol·L-1，降低1例；蛋白0.09～1.34(0.38±0.26) g·L-1，升高14例；氯化物115.0～138.9(123.20±5.22) mmol·L-1，升高19例。

外周血WBC>12×109·L-1和血糖>6 mmol·L-1的發(fā)生率危重癥組與重癥組差異無統(tǒng)計學意義(30/67例vs25/75例，χ2=1.953，P=0.162；45/67例vs45/75例，χ2=0.783，P=0.376)，僅CK-MB升高發(fā)生率危重癥組顯著高于重癥組(16/67例vs0/75例，χ2=20.185，P=0.000)。

2.4 病原學檢查 142例患兒均采集糞便和咽拭子進行病毒學檢查,其中53例腦脊液標本進行病毒學檢查。采用腸道病毒通用引物RT-PCR法檢測，17例為陽性。

2.5 影像學檢查 ①胸部X線片：肺紋理增粗20例(14.1%)；肺部滲出性病變36例(25.4%)，其中10例為肺部感染表現(xiàn)、22例為肺水腫、9例為肺出血，5例同時有肺水腫和肺出血。危重癥組肺部滲出性病變發(fā)生率顯著高于重癥組(31/67例vs5/75例，χ2=29.326，P=0.000)。②85/142例行經(jīng)顱多譜勒腦血流監(jiān)測，輕度異常13例，顱高壓征象4例，輕度腦水腫3例。③22/142例行頭顱CT檢查，左外側(cè)裂池蛛網(wǎng)膜囊腫、雙基底節(jié)鈣化1例，雙額葉少許高密度灶1例，右顳、頂亞急性硬膜下出血1例，左顳葉腦溝稍加深1例。21/142例行頭顱MRI檢查，先天性第5、6腦室1例，腦干(中腦、橋腦及延髓交界處或延髓區(qū))見多發(fā)小斑片狀異常信號影3例，均呈T1WI稍低或等信號、T2WI高信號，右側(cè)頂葉腦膜強化稍明顯1例。

2.6 電生理檢查 ①142例均行ECG檢查，其中P-R間期延長3例，P-R間期縮短1例，左室高電壓5例，T波切跡6例，P-R間期延長并左室高電壓和Ⅰ度房室傳導阻滯1例，左室高電壓并期前收縮1例，室上性心動過速、同期超聲心動圖提示左室稍擴張、左室收縮功能下降2例；②71/142例行EEG檢查，背景活動稍慢7例、彌漫性中高幅θ波或δ波活動12例；③82/142例行腦干誘發(fā)電位(BAEP)檢查，刺激閾值升至50～90 dB 7例，Ⅲ波或Ⅴ波潛伏期延長，或波幅低平、分化不良14例，Ⅴ波未分化2例。

2.7 危重癥患兒危險因素分析 將兩組差異有統(tǒng)計學意義的變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：心率增快、CRT>5 s、頸抵抗和肺部滲出性病變是重癥患兒進展為危重癥的危險因素(表4)。

2.8 治療 常規(guī)治療：①IVIG 1 g·kg-1·d-1，總量為2 g·kg-1；②甲潑尼龍10～30 mg·kg-1·d-1，沖擊治療3～5 d；③物理降溫或退熱藥物降溫。危重癥：除常規(guī)治療外，予適當鎮(zhèn)靜，加強護理，計24 h液體出入量等；在擴容的基礎(chǔ)上予東莨菪堿改善微循環(huán)；予甘露醇，必要時與白蛋白、呋塞米和3%氯化鈉合用脫水；予米力農(nóng)等改善心功能；嚴密監(jiān)測生命體征和動脈血氣分析結(jié)果，必要時予機械通氣。

表4 手足口病重癥患兒進展為危重癥危險因素的Logistic回歸分析

43/142例行氣管插管機械通氣，其中喉梗阻(由咽喉部肌肉麻痹所致)1例、中樞性呼吸衰竭27例、肺水腫2例、肺出血9例、頑固性休克液體復蘇效果不佳17例。呼吸機參數(shù)設置參照文獻[4]。

3 討論

本組142例患兒中，<3歲110例(77.5%)；高熱82例(57.7%)，熱程>72 h有101例(71.1%)；非典型皮疹54例(38.0%)，發(fā)生率均較高，但危重癥組與重癥組的差異無統(tǒng)計學意義，提示年齡<3歲、高熱、熱程>72 h和皮疹分布不能反映重癥手足口病患兒進展為危重癥的趨向，故不建議作為危重癥的觀察指標。本組4例持續(xù)高熱不退患兒均死亡，認為持續(xù)高熱不退作為一種非常態(tài)發(fā)熱，應予以特殊關(guān)注，也是《指南》中所述重癥病例的特征之一。142例患兒外周血WBC>12×109·L-155例(38.7%)；血糖>6 mmol·L-190例(63.4%)，提示外周血WBC增高和血糖升高可能患兒短期內(nèi)病情進展的參考指標。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以肢體震顫(75.4%)發(fā)生率最高，依次為精神差(65.5%)、煩躁(60.6%)、驚跳(54.9%)和嘔吐(51.4%)；神經(jīng)系統(tǒng)體征以膝反射異常的發(fā)生率(62.7%)最高。提示上述神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征對于早期識別神經(jīng)系統(tǒng)受累有重要意義。CK-MB升高16/142例(11.3%)，抽搐15/142例(10.6%)，發(fā)生率雖不高，但均出現(xiàn)在危重癥組中，提示臨床應對這兩個指標予以重視，病情有可能進展為危重癥。

危重癥組頸抵抗、肢體無力、肌張力異常(增高或減低)、眼球運動異常(游動或上翻)、心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s或>5 s、呼吸淺快以及呼吸節(jié)律不規(guī)則的發(fā)生率顯著高于重癥組；危重癥組36/67例胸部X線片示有肺部滲出性病變，發(fā)生率顯著高于重癥組。提示重癥患兒如出現(xiàn)上述表現(xiàn)，有較大的可能進展為危重癥，臨床應予以注意。多因素Logistic回歸分析顯示，心率增快、CRT>5 s、頸抵抗及肺部滲出性病變是重癥進展為危重癥的高危因素。

多數(shù)學者認為在手足口病患兒中，肢體震顫是由腦干損傷引起，大多由EV71感染所致[4]。Lin等[5]認為EV71可通過神經(jīng)通路侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在感染的2～5 d通過血液或腦神經(jīng)，如面神經(jīng)或下咽神經(jīng)入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)。經(jīng)影像學和尸體解剖證實，EV71感染的手足口病患兒，幾乎均有腦干腦炎，而未發(fā)現(xiàn)心肌炎改變[6～8]，并結(jié)合肺水腫發(fā)生過程中出現(xiàn)的自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)，提示肺水腫、肺出血和心肺功能衰竭為神經(jīng)源性[9～12]，但確切發(fā)病機制目前尚不清楚。也有研究認為，外周血WBC和血糖升高是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的表現(xiàn)之一[13]，因此血糖和外周血WBC升高及急性松弛性癱瘓共同構(gòu)成了神經(jīng)源性肺水腫的高危因素[6]。本組病例中，肢體震顫、煩躁、肢體無力、呼吸節(jié)律不規(guī)則、腦神經(jīng)受累、心率增快、血壓升高、CRT 3～5 s、外周血WBC升高及血糖升高的發(fā)生率均較高。部分病例存在腦干受損的臨床表現(xiàn)以及腦干受損所引起的自主神經(jīng)功能紊亂，提示肺水腫、肺出血以及頑固性休克為神經(jīng)源性。危重癥組4例患兒反復出現(xiàn)的風團樣皮疹可能也是自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂引起的。

對照《指南》的診斷標準及處理流程，結(jié)合本組病例臨床特點和相關(guān)危險因素分析，認為對于重癥手足口病患兒具備以下基本危險因素：①肢體震顫、精神差、煩躁、驚跳、嘔吐、頭痛及膝反射異常等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；②年齡<3歲； ③高熱或熱程> 72 h；④皮疹不典型；⑤外周血WBC>12×109·L-1；⑥血糖升高。其中以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尤為重要，提示為腦炎或腦膜炎階段，應入住普通隔離病房治療，觀察病情變化。

具備以下危重癥危險因素：①肌張力異常(增高或減低)、肢體無力、眼球運動異常(游動或上翻)及抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)；②血壓升高；③CRT 3～5 s；④呼吸淺快、呼吸節(jié)律不規(guī)則。提示為腦干腦炎階段，建議收住ICU，早期干預治療，嚴密觀察病情變化。

具備以下危重癥高危因素：①心率增快；②CRT>5 s；③頸抵抗(由腦神經(jīng)受累引起)；④肺部滲出性病變。提示為植物神經(jīng)功能損害(神經(jīng)源性)階段，宜直接收住ICU救治。

本研究的不足之處和局限性：①因早期對重癥手足口病認識不足，對神經(jīng)系統(tǒng)受累病例的臨床表現(xiàn)觀察不夠詳盡、認識不夠充分，如早期認為頸抵抗是腦膜刺激征的表現(xiàn)，隨著時間和經(jīng)驗的累積發(fā)現(xiàn)可能與腦神經(jīng)受累引起頸部肌肉活動異常有關(guān)，且頸抵抗的程度與病情嚴重程度相關(guān)，故后期癥狀特別明顯者改稱為強迫頭位，使得早期病例資料的完整性有所欠缺；②除BAEP對腦干損傷的檢出率較高且對定位診斷有幫助外，床旁EEG監(jiān)測結(jié)果缺乏特異性，頭顱、脊髓MRI檢查陽性率較低，其原因可能與檢查時間點的選擇，及儀器限制無法行床邊動態(tài)監(jiān)測等有關(guān)，使得神經(jīng)電生理及影像學檢查資料不充足，也有部分病例入院時間<7 d，致使部分臨床資料不完整；③本研究為單中心回顧性資料，缺乏前瞻性設計，樣本量不大，所得結(jié)論具有一定的局限性，尚有待于多中心、大樣本的研究進一步證實。

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