重組人紅細(xì)胞生成素對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育保護(hù)作用的Meta分析

楊 琳 詹國(guó)棟 孫金嶠 陳燕琳 周文浩

中國(guó)首次關(guān)于早產(chǎn)兒腦損傷的多中心研究，以其最常見(jiàn)的腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)及腦室內(nèi)出血(IVH)為切入點(diǎn)，明確在中國(guó)主要大城市PVL和IVH的發(fā)生率分別為2.3%[1]和9.3%[2]，約10%腦損傷早產(chǎn)兒呈現(xiàn)體格、運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育不良預(yù)后，影響后期生存質(zhì)量[3]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)早產(chǎn)兒腦損傷有效的預(yù)防和治療方法，是國(guó)際性的重點(diǎn)攻克課題[1]。促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin ,EPO)是相對(duì)分子質(zhì)量為(3.5～4.0)×104的糖蛋白，是促進(jìn)骨髓紅系祖細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和成熟的主要刺激因子[4]，是首個(gè)被重組的人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)。EPO可能在正常胚胎的腦發(fā)育中起作用，其表達(dá)見(jiàn)于海馬、皮質(zhì)和中腦區(qū)域的神經(jīng)元，還可能在缺氧條件下促進(jìn)生存[5]。EPO在未成熟腦保護(hù)方面的作用在體外的神經(jīng)細(xì)胞及動(dòng)物模型研究中已得到證實(shí)[6,7]，但機(jī)制尚不完全清楚，且目前還缺乏多中心、大樣本的RCT研究證明其對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育保護(hù)作用的確切療效。另一方面，隨著rhEPO在早產(chǎn)兒早期防治貧血的應(yīng)用推廣，有報(bào)道在使用大劑量rhEPO時(shí)，會(huì)出現(xiàn)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)的可能[8]。針對(duì)rhEPO用于早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的有效性及安全性，本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法進(jìn)行評(píng)估，旨在為早產(chǎn)兒腦損傷的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件的文獻(xiàn)被納入: ①已發(fā)表的、未發(fā)表的和注冊(cè)后正在進(jìn)行中的RCT或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(quasi-RCT)，發(fā)表形式不限，語(yǔ)種為英文和中文，盲法和非盲法均納入；②研究對(duì)象為胎齡<37周的早產(chǎn)兒；③干預(yù)措施為rhEPO靜脈注射或皮下注射，療程內(nèi)總劑量>3 000 U·kg-1，治療開(kāi)始時(shí)間≤生后7 d，使用時(shí)間≥2周；④對(duì)照組給予安慰劑或常規(guī)治療。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 符合下列任意一項(xiàng)被排除: ①文獻(xiàn)納入的早產(chǎn)兒患有嚴(yán)重的先天畸形、溶血、貧血、紅細(xì)胞增多、母子血型不和、嚴(yán)重感染、宮內(nèi)TORCH感染、先天性心臟病及遺傳代謝性疾?。虎谘芯拷Y(jié)果未包含以下1.3中的療效判斷指標(biāo)。

1.3 療效判斷指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo) 生后12～22個(gè)月的智力發(fā)育指數(shù)(MDI)、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)評(píng)分或MDI評(píng)分<70的發(fā)生率、PDI評(píng)分<70的發(fā)生率，糾正胎齡40周時(shí)新生兒行為神經(jīng)評(píng)估(NBNA)評(píng)分及嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(腦癱、失明或聽(tīng)力受損)發(fā)生率。

1.3.2 安全性指標(biāo) 嚴(yán)重ROP(≥3級(jí))、嚴(yán)重IVH(≥3級(jí))、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索文獻(xiàn)時(shí)間均從建庫(kù)至2009年12月31日。均采取計(jì)算機(jī)檢索，未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.4.2 檢索策略 英文檢索式 ：(EPO OR erythropoietin) AND(preterm OR premature OR infants OR very low birth weight OR extremely low birth weight)AND(neurodevelop-mental OR brain OR nerve)；中文檢索式：促紅細(xì)胞生成素或重組人紅細(xì)胞生成素，早產(chǎn)兒或未成熟兒或新生兒或低出生體重兒或超低出生體重兒。

1.4.3 原文獲取途徑 檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)科圖書館及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院信息科圖書。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

1.5.1 納入和排除文獻(xiàn) 2名評(píng)價(jià)者按照檢索策略獨(dú)立完成初步檢索，1名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，篩選出可能為RCT或quasi-RCT的文獻(xiàn)。由第3名評(píng)價(jià)者審核。2名評(píng)價(jià)者對(duì)可能為RCT或quasi-RCT的文獻(xiàn)分別全文評(píng)價(jià)，決定是否納入。評(píng)價(jià)者間有分歧時(shí)，通過(guò)討論決定。

1.5.2 資料提取 ①一般信息：編號(hào)、文獻(xiàn)題目、作者及聯(lián)系方式、原始文獻(xiàn)出處、文種、樣本量及隨機(jī)化方法； ②患兒的基本情況：性別、年齡、出生體重及胎齡；③治療措施：藥物名稱、劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間、隨訪時(shí)間和療效判斷；④臨床結(jié)局指標(biāo)：藥物有效性及安全性。

1.5.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入文獻(xiàn)采用Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2名評(píng)價(jià)者分別根據(jù)減少偏倚的最主要因素共同進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①選擇偏倚(分配隱藏方案的實(shí)施)；②實(shí)施偏倚(對(duì)干預(yù)方法實(shí)施者實(shí)行的盲法)；③失訪偏倚(隨機(jī)化后排除或失訪)；④測(cè)量偏倚(結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法)。如果4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在選擇、實(shí)施、失訪和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如果其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足(或不清楚)，則該研究存在偏倚的可能性為中度，評(píng)為B級(jí)；如果其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度，評(píng)為C級(jí)。2名評(píng)價(jià)者有分歧時(shí)，通過(guò)討論決定。視納入文獻(xiàn)的數(shù)量決定是否進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta分析，將資料進(jìn)行定量綜合。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.1為研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型描述；P<0.1為研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型表達(dá)。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料以WMD及其95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到文獻(xiàn)118篇，其中英文文獻(xiàn)109篇，中文文獻(xiàn)9篇。通過(guò)閱讀摘要，13篇文獻(xiàn)被初步納入，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入2篇RCT[9，10]和3篇quasi-RCT文獻(xiàn)[11～13](圖1)，其中英文文獻(xiàn)2篇[9，10]、中文文獻(xiàn)3篇[11～13]。5篇文獻(xiàn)中，rhEPO治療組納入119例患兒，對(duì)照組納入114例患兒。文獻(xiàn)[9，10]納入的是極低出生體重兒(VLBWI)，文獻(xiàn)[11～13]納入的是胎齡<37周，出生體重<2 500 g的早產(chǎn)兒(表1)。

2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了MDI和PDI評(píng)分，文獻(xiàn)[10]采用Bayley嬰兒發(fā)育量表Ⅱ[14]，文獻(xiàn)[12]采用中國(guó)科學(xué)院心理研究所和中國(guó)兒童發(fā)展中心(CDCC)共同編制的嬰幼兒智能發(fā)育檢查量表[15]評(píng)估。3篇文獻(xiàn)[11～13]報(bào)道了NBNA評(píng)分。因文獻(xiàn)數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量 2篇文獻(xiàn)[9，10]描述了具體的隨機(jī)分組的方法；3篇文獻(xiàn)[11～13]以入院順序進(jìn)行分組。文獻(xiàn)[10]采用了分配隱藏；2篇文獻(xiàn)[9，10]采用了研究者盲法，3篇文獻(xiàn)[11～13]未提及；2篇文獻(xiàn)[9，10]采用了評(píng)價(jià)者盲法，2篇文獻(xiàn)[12，13]盲法描述不充分；2篇文獻(xiàn)[9，10]有脫落或失訪病例，并進(jìn)行了解釋和說(shuō)明，3篇文獻(xiàn)[11～13]無(wú)脫落或失訪病例。文獻(xiàn)[10]評(píng)為A級(jí)，文獻(xiàn)[9]評(píng)為B級(jí)，文獻(xiàn)[11～13]評(píng)為C級(jí)(表2)。5篇文獻(xiàn)均報(bào)道了rhEPO治療組和對(duì)照組的基線資料,兩組基線資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)選擇過(guò)程

Notes 1)3 times per week;n1/n2：rhEPO group/control group；GA：gestational age；MDI：mental developmental index;PDI:psychomotor developmental index;NBNA:neonatal behavioral neurological assessment；%MDI<70：percentage of MDI<70; %PDI<70:percentage of PDI<70

表2 納入5篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 26)和對(duì)照組(n=26)的MDI評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03，研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=7.73(95%CI: 3.45～12.01)，rhEPO治療組與對(duì)照組MDI差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.000 4(圖2) 。

2篇文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 51)與對(duì)照組(n=51)MDI評(píng)分<70的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.30，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.70(95%CI: 0.31～1.61)，rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分<70發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.40(圖3)。

圖2 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分的Meta分析

圖3 rhEPO治療組與對(duì)照組MDI評(píng)分<70發(fā)生率的Meta分析

Fig 3 Meta analysis of MDI scores below 70 in rhEPO treatment and control groups

2.4 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 26)和對(duì)照組(n=26)的PDI評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.58，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=3.81(95%CI: 0.59～7.02)，rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.02(圖4)。

2篇文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 51)與對(duì)照組(n=51)PDI評(píng)分<70的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.42，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=2.46(95%CI: 0.94～6.45)，rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分<70發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.07(圖5)。

圖4 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分的Meta分析

圖5 rhEPO治療組與對(duì)照組PDI評(píng)分<70發(fā)生率的Meta分析

Fig 5 Meta analysis of PDI sorces below 70 in rhEPO treatment and control groups

2.5 rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分比較 3篇文獻(xiàn)[11～13]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 62)和對(duì)照組(n=57)的NBNA評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.64，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD= 1.95(95%CI: 1.56～2.35)，rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.000 01(圖6) 。

圖6 rhEPO治療組與對(duì)照組NBNA評(píng)分的Meta分析

Fig 6 Meta analysis of NBNA scores in rhEPO treatment and control groups

2.6 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組與對(duì)照組腦癱、失明和聽(tīng)力受損的發(fā)生率。因文獻(xiàn)[10]嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為0，故無(wú)法行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，兩組腦癱(9/54vs9/57，OR=1.08，95%CI:0.39～2.99，P=0.89)、失明(0/54vs1/56，OR=0.34，95%CI:0.01～8.56，P=0.51)和聽(tīng)力受損(1/54vs1/56,OR=1.04，95%CI:0.06～17.15，P=0.98)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[10,12]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)和對(duì)照組(n=59)嚴(yán)重ROP發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.44，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 1.30(95%CI: 0.50～3.43)，rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，11/58vs9/59，P=0.59(圖7) 。

圖7 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重ROP發(fā)生率的Meta分析

Fig 7 Meta analysis of the incidence of severe ROP(stage Ⅲ or above) in rhEPO treatment and control groups

2.8 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 56)與對(duì)照組(n=58)嚴(yán)重IVH的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.14，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 2.91(95%CI: 0.64～13.23)，rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6/56vs2/58，P=0.17(圖8)。

2.9 rhEPO治療組與對(duì)照組NEC的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)與對(duì)照組(n=59)NEC的發(fā)生率。因文獻(xiàn)[10]NEC發(fā)生率為0，故無(wú)法行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 0.57(95%CI: 0.13～2.54)，rhEPO治療組與對(duì)照組NEC發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3/58vs5/59，P=0.47 。

2.10 rhEPO治療組與對(duì)照組BPD的發(fā)生率比較 2篇文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道了rhEPO治療組(n= 58)與對(duì)照組(n=59)BPD的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.17，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR = 1.06(95%CI: 0.50～2.26)，rhEPO治療組與對(duì)照組BPD發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，38/58vs38/59，P=0.87(圖8) 。

圖8 rhEPO治療組與對(duì)照組嚴(yán)重IVH和BPD發(fā)生率的Meta分析

Fig 8 Meta analysis of the incidence of severe IVH(stage Ⅲ or above) and BPD in rhEPO treatment and control groups

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度 本Meta分析納入了A級(jí)和B級(jí)文獻(xiàn)各1篇，C級(jí)3篇，樣本量均不大，說(shuō)明本研究總體上的文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度一般。2篇文獻(xiàn)[9,10]采用隨機(jī)方法，3篇文獻(xiàn)[11～13]隨機(jī)化方法不充分；4篇文獻(xiàn)[9，11～13]未提及分配隱藏方案，3篇文獻(xiàn)[11～13]評(píng)價(jià)者盲法描述不充分，故認(rèn)為對(duì)選擇和測(cè)量偏倚的影響較大。2篇文獻(xiàn)[9,10]有失訪病例，并解釋了失訪原因，3篇文獻(xiàn)[11～13]無(wú)失訪病例。納入所有文獻(xiàn)的rhEPO治療組和對(duì)照組基線資料均具有可比性。

3.2 rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)作用的療效 Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)的NBNA評(píng)分及生后18～22月齡的MDI、PDI評(píng)分，rhEPO治療組均較對(duì)照組有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MDI評(píng)分<70和PDI評(píng)分<70的發(fā)生率在rhEPO治療組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，rhEPO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)育以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)均有重要作用[16，17]。從而保護(hù)早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)于rhEPO應(yīng)用后療效判定的依據(jù)，國(guó)內(nèi)多采用NBNA評(píng)分，對(duì)新生兒的行為能力、肌張力、原始反射和一般狀況進(jìn)行評(píng)分。一方面，NBNA評(píng)分多在糾正胎齡40周時(shí)進(jìn)行，僅能反映近期療效的情況；另一方面，其結(jié)果受患兒狀態(tài)和評(píng)價(jià)者主觀因素影響較大。國(guó)外多采用MDI和PDI評(píng)分，根據(jù)患兒智能和運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況，可系統(tǒng)地對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，結(jié)果更可靠，指導(dǎo)性更好。本Meta分析結(jié)果提示，NBNA評(píng)分rhEPO治療組顯著高于對(duì)照組，但鑒于NBNA評(píng)分的局限性，這一結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待，不能單以NBNA評(píng)分為依據(jù)，推廣rhEPO用于早產(chǎn)兒的腦保護(hù)。rhEPO治療組MDI、PDI評(píng)分顯著高于對(duì)照組，但因研究資料少、納入的文獻(xiàn)樣本量小，明確結(jié)論需要進(jìn)一步多中心、大樣本的RCT研究來(lái)證實(shí)。rhEPO治療組MDI評(píng)分<70、PDI評(píng)分<70的發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒嚴(yán)重的腦損傷并無(wú)明顯改善作用或與納入文獻(xiàn)rhEPO單次使用劑量較小有關(guān)，明確結(jié)論仍需進(jìn)一步研究。

rhEPO需要透過(guò)血腦屏障，與中樞受體結(jié)合后，才能發(fā)揮其可能的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，在靜脈用藥時(shí)，需要使用較大的劑量，有研究提示在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中rhEPO單次用量達(dá)1 000～2 500 U·kg-1，才能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但關(guān)于有效劑量的摸索，及安全性的全面論證，仍需要大量的科研及臨床工作加以明確。

嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損傷后遺癥如腦癱、聽(tīng)力受損及失明發(fā)生率的Meta分析結(jié)果顯示，rhEPO治療組與對(duì)照組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一方面可能與納入文獻(xiàn)的樣本量較小有關(guān)，另一方面，也可能與納入文獻(xiàn)中rhEPO單次使用劑量較小有關(guān)。

文獻(xiàn)[9，10]未提及所使用rhEPO的制藥廠商，文獻(xiàn)[11，12]所使用rhEPO為華北制藥集團(tuán)生產(chǎn)，文獻(xiàn)[13]所使用rhEPO為沈陽(yáng)三生制藥廠生產(chǎn)。納入文獻(xiàn)所使用的rhEPO并非來(lái)自同一廠商，也可能對(duì)于結(jié)果有所影響。

3.3 rhEPO對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)作用的安全性 早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量rhEPO的安全性也是一個(gè)重要問(wèn)題。已有相關(guān)的報(bào)道指出，rhEPO可導(dǎo)致ROP的發(fā)生率增高[8]。文獻(xiàn)[9,10]報(bào)道了嚴(yán)重ROP的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，嚴(yán)重ROP的發(fā)生率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[11～13]未報(bào)道有不良反應(yīng)的發(fā)生。文獻(xiàn)[9，10]還報(bào)道了嚴(yán)重ROP、嚴(yán)重IVH、NEC和BPD的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果提示在應(yīng)用rhEPO后，上述各項(xiàng)指標(biāo)的發(fā)生率在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[11]報(bào)道rhEPO治療組與對(duì)照組早產(chǎn)兒在治療期間平均動(dòng)脈壓、WBC、PLT、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、ALT、BUN、SCr和總膽紅素的水平均在正常范圍內(nèi)，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前有已完成的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)rhEPO 500～2 500 U·kg-1早期應(yīng)用于超低出生體重兒，rhEPO治療組與對(duì)照組ROP、PVL、顱內(nèi)出血、NEC以及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

3.4 結(jié)論 ①早產(chǎn)兒早期應(yīng)用rhEPO可提高NBNA、MDI及PDI評(píng)分，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有保護(hù)作用，且并不增加嚴(yán)重ROP的發(fā)生率；②建議關(guān)于rhEPO對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育保護(hù)作用的多中心研究在實(shí)施過(guò)程中應(yīng)更細(xì)化：按早產(chǎn)兒胎齡、腦功能分組；按rhEPO劑量分組；選擇合適的近期和遠(yuǎn)期療效判定標(biāo)準(zhǔn)，并堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪。

本Meta分析的不足之處和局限性:①相關(guān)研究資料較少、樣本量不大，除1篇文獻(xiàn)質(zhì)量較好外，余4篇文獻(xiàn)一般或較差，可能會(huì)影響分析結(jié)果的可靠性；②國(guó)內(nèi)外對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的研究，所采用的評(píng)判方法并不相同，給分析造成了一定的難度。特別是納入的3篇國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均為NBNA評(píng)分，其對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)性欠佳；③納入的文獻(xiàn)所應(yīng)用的rhEPO劑量并不一致，故在臨床推廣應(yīng)用，尤其是大劑量早期應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

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