預(yù)測(cè)IBD患者抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答的炎癥性標(biāo)志物

姚鑫怡 曹莞婷 范一宏 徐毅

抗TNF-α生物制劑是目前中國(guó)使用最廣泛的治療炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的生物制劑，主要包括英夫利西單抗（infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADL）、戈利木單抗、賽妥珠單抗，其中臨床應(yīng)用以IFX和ADL為主?，F(xiàn)在臨床醫(yī)生對(duì)抗TNF-α生物制劑治療策略的制定越來越嚴(yán)格，從最初的誘導(dǎo)緩解到維持緩解，到現(xiàn)今的黏膜愈合、透壁愈合，致力于將抗TNF-α生物制劑的作用發(fā)揮到極致。早期檢查抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答的效果，評(píng)估治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)更新治療策略，有助于IBD患者疾病控制甚至達(dá)到深度緩解的目的。然而抗TNF-α生物制劑治療監(jiān)測(cè)依賴于各種內(nèi)窺鏡和影像學(xué)檢查，患者依從性較差。雖然尋求替代內(nèi)鏡檢查的生物學(xué)標(biāo)志物是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，但事實(shí)上內(nèi)鏡檢查依然是IBD治療策略中必有的環(huán)節(jié)，因此筆者認(rèn)為生物學(xué)標(biāo)志物更適合作為IBD患者抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在抗TNF-α生物制劑治療中，藥物失應(yīng)答、疾病緩解后復(fù)發(fā)是困擾醫(yī)生的重要難題。雖然血清藥物谷濃度（serum trough concentration，STC）和抗抗體（anti-drug antibodies，ADA）是指導(dǎo)生物制劑治療的關(guān)鍵指標(biāo)，但有研究表明單從這兩項(xiàng)指標(biāo)不能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)IBD患者1年后疾病進(jìn)展和藥物應(yīng)答效果[1]。本文就炎癥性標(biāo)志物預(yù)測(cè)IBD患者對(duì)抗TNF-α生物制劑治療應(yīng)答效果的研究進(jìn)展作一綜述，以期為廣大臨床醫(yī)生提供參考。

1 常規(guī)治療應(yīng)答監(jiān)測(cè)

1.1 CRP CRP是臨床上最常用的炎癥性標(biāo)志物，為機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白?；€血清CRP＞50 mg/L的IBD患者在IFX誘導(dǎo)階段第6周時(shí)英夫利西單抗血清藥物谷濃度（infliximab trough level，ITL）更低，ADA 更易呈陽(yáng)性（＞4 ng/ml）[2]，CRP 水平升高是 ITL持續(xù)降低、ADA水平持續(xù)升高[3]所致的IFX治療無應(yīng)答的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[4]?；€CRP≥30 mg/L、Hb≥115 g/L是中重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者在接受IFX治療第8周時(shí)是否達(dá)到臨床緩解的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]?？肆_恩?。–rohn′s disease，CD）患者接受 IFX 誘導(dǎo)治療期間第14周時(shí)的 ΔCRP≥60%聯(lián)合 ITL≥3.5 μg/ml是IFX 5 mg/kg維持治療應(yīng)答的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。針對(duì)在IFX誘導(dǎo)治療期間第14周達(dá)到臨床緩解的IBD患者，臨床研究表明第22周時(shí)ITL≤5.5 μg/ml、CRP＞5 mg/L、連續(xù)兩次ADA＞20 ng/ml是與IBD患者對(duì)IFX治療繼發(fā)性失應(yīng)答相關(guān)的3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]?；€ CRP 水平≤5 mg/L 和白蛋白（albumin，ALB）水平≥35 g/L是預(yù)測(cè)難治性UC完成IFX誘導(dǎo)治療后實(shí)現(xiàn)無結(jié)腸切除生存的獨(dú)立影響因素[8]。研究表明ITL＜3 μg/ml與IBD患者發(fā)生IFX治療失應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且CRP≥12 mg/L對(duì)鑒定ITL＜3 μg/ml具有90.0%的特異性[9]，CRP＜5 mg/L是兒童IBD患者接受IFX治療期間達(dá)到生物學(xué)緩解的標(biāo)志[10]。

1.2 糞便炎癥性標(biāo)志物 糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)CP）表達(dá)具有組織特異性，可反映腸道中性粒細(xì)胞活動(dòng)的情況，是篩查、診斷和監(jiān)測(cè)腸道炎癥的非侵入性的最佳生物學(xué)標(biāo)志物。CD患者接受IFX誘導(dǎo)治療前和治療后第14周FCP含量均可以預(yù)測(cè)IBD患者對(duì)IFX治療的原發(fā)性失應(yīng)答[11]。針對(duì)IFX維持治療期間達(dá)到臨床緩解的CD患者的研究則證實(shí)ITL＜2 μg/ml聯(lián)合FCP＞250 μg/g是預(yù)測(cè)IBD患者對(duì)IFX治療繼發(fā)性失應(yīng)答的最佳指標(biāo)[12]。研究表明FCP亞基基因S-100A8、S-100A9編碼的轉(zhuǎn)錄物在治療無應(yīng)答患者中呈高表達(dá)，抗TNF-α生物制劑誘導(dǎo)治療后FCP水平較治療前下降＜70.0%時(shí)預(yù)測(cè)CD患者維持治療6個(gè)月后出現(xiàn)繼發(fā)性治療無應(yīng)答的靈敏度和特異度分別為99.0%和 96.0%[13]；FCP≥294.5 μg/g 時(shí)預(yù)測(cè) ITL＜3 μg/ml的靈敏度為80.0%，特異度為71.0%[14]。Kolho等[15]研究表明接受IFX治療的IBD患兒長(zhǎng)期預(yù)后與誘導(dǎo)治療期間第2周至第6周的低FCP含量和臨床緩解有關(guān)。意大利一項(xiàng)臨床研究則認(rèn)為IFX誘導(dǎo)治療后的FCP含量聯(lián)合兒童CD活動(dòng)指數(shù)評(píng)分可以預(yù)測(cè)1年后CD兒童患者對(duì)IFX的臨床應(yīng)答和內(nèi)鏡應(yīng)答效果[16]。除FCP外，糞便乳鐵蛋白（fecal lactoferrin，F(xiàn)LA）也可作為糞便炎癥性標(biāo)志物，其是來源于中性粒細(xì)胞的非特異性炎癥反應(yīng)蛋白。Colman等[17]研究表明接受IFX第4次注射治療時(shí)若FLA＜8.06 μg/g則可預(yù)測(cè)第14周FCP＜250 μg/g。針對(duì)UC患者的研究表明IFX誘導(dǎo)治療期間第2周時(shí)糞便丙酮酸激酶＜50 μg/ml是預(yù)測(cè)第14周治療應(yīng)答的最佳糞便炎癥性標(biāo)志物，準(zhǔn)確率達(dá)84.0%；第14周時(shí)FLA＜3 μg/g則是預(yù)測(cè)第30周治療應(yīng)答的最佳糞便炎癥性標(biāo)志物，準(zhǔn)確率達(dá)93.0%[18]。

1.3 維生素D 維生素D可以通過多種途徑調(diào)控炎癥因子表達(dá)從而干預(yù)炎癥性疾病進(jìn)展。Winter等[19]研究表明在IFX治療前，維生素D正常水平的IBD患者治療3個(gè)月后疾病緩解的概率是維生素D低水平的IBD患者的2.64倍。Mechie等[20]研究表明血清維生素D水平與IBD患者的ITL水平呈正相關(guān)，而ITL≥3.1 μg/ml與IBD患者生物學(xué)緩解相關(guān)。維生素D在肝臟中可通過羥基化作用轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D（25-OH-VD），血清25-OH-VD缺乏與IBD患者住院率增加、疾病加重、類固醇使用、治療升級(jí)密切相關(guān)，而單純補(bǔ)充維生素D并不能使IBD患者血清25-OH-VD達(dá)到正常水平[21]。25-OH-VD≤4 ng/ml是抗TNF-α生物制劑治療失敗及發(fā)生治療相關(guān)不良事件的危險(xiǎn)因素[22]。IBD患者接受IFX治療前25-OH-VD＜30 ng/ml則是IFX治療失應(yīng)答及早期治療中斷的危險(xiǎn)因素[23]。

1.4 外周血細(xì)胞 嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）[24-28]、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞之比（lymphocyte-monocyte ratio，LMR）[26，29]、中性粒細(xì)胞與血小板之比（neutrophil-platelet ratio，NPR）[30]、血小板與淋巴細(xì)胞之比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）[31]是評(píng)估亞臨床炎癥及鑒別UC疾病活動(dòng)和緩解的標(biāo)志物，尤其是NLR。NLR是反映亞臨床炎癥病變的簡(jiǎn)易標(biāo)志物，常用于評(píng)估癌癥和冠心病患者的疾病預(yù)后，UC疾病活動(dòng)期NLR數(shù)值明顯升高，鑒別UC疾病活動(dòng)和緩解的最佳截?cái)嘀禐?.91～2.47[24-28]。研究表明UC患者經(jīng)過抗TNF-α生物制劑治療54周后，達(dá)到黏膜愈合的患者NLR、PLR均可顯著低于未達(dá)到黏膜愈合的患者[32]。對(duì)IFX治療無應(yīng)答的UC患者基線NLR可顯著高于持續(xù)應(yīng)答患者，基線NLR≥4.49時(shí)預(yù)測(cè)治療無應(yīng)答的靈敏度和特異度分別為78.6%和78.3%[33]。與對(duì)IFX治療持續(xù)應(yīng)答的緩解期IBD患者相比，治療無應(yīng)答的患者在14周時(shí)NLR顯著增加，IFX治療52周內(nèi)的NLR≥2.75時(shí)預(yù)測(cè)患者52周內(nèi)發(fā)生失應(yīng)答的靈敏度為93.3%、特異度為84.6%[34]。且多因素分析研究表明NLR是治療無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33-34]。

2 挽救治療應(yīng)答監(jiān)測(cè)

臨床醫(yī)生應(yīng)用IFX挽救治療急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）需要把握兩個(gè)要點(diǎn)：（1）評(píng)估患者對(duì)類固醇挽救治療ASUC的應(yīng)答效果，及時(shí)升階梯采用IFX挽救療法；（2）評(píng)估患者對(duì)IFX挽救治療ASUC的應(yīng)答效果，及時(shí)更換治療策略。低Hb、低ALB、高CRP、高FCP等炎癥性標(biāo)志物已被證實(shí)是藥物挽救治療ASUC失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35-40]。類固醇作為ASUC挽救治療的首選藥物之一，如何盡早識(shí)別患者對(duì)類固醇治療無應(yīng)答并升級(jí)IFX治療一直是臨床上的一個(gè)難點(diǎn)。ASUC患者接受類固醇挽救治療前潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度指數(shù)（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS） 評(píng)分＞6 分且治療第3天FCP＞1 000 μg/g是類固醇治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[38]。Xie等[40]研究進(jìn)一步證實(shí)基線高FCP含量和高UCEIS評(píng)分是ASUC患者類固醇治療無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線分析基線UCEIS評(píng)分和FCP預(yù)測(cè)類固醇治療無應(yīng)答的AUC分別為0.85和0.76，基線FCP含量與UCEIS評(píng)分相關(guān)，因此基線FCP含量可以用作UCEIS評(píng)分的替代方案。Gibson等[36]研究表明ASUC患者在類固醇治療第3天時(shí)CRP和ALB的比值＞0.85結(jié)合大便頻率＞3次/d可提示發(fā)生類固醇治療無應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)提高2.90倍。有研究發(fā)現(xiàn)ASUC患者在接受類固醇挽救治療期間，持續(xù)CRP≥50 mg/L、ALB≤30 g/L、高UCEIS評(píng)分（＞3分）可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)類固醇治療無應(yīng)答，其中陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為78.1%和87.1%[37]。對(duì)接受類固醇挽救治療的ASUC患者即時(shí)評(píng)估基線期疾病狀態(tài)、持續(xù)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)有利于醫(yī)生對(duì)治療應(yīng)答效果進(jìn)行充分判斷，可及時(shí)升級(jí)IFX治療策略，避免長(zhǎng)期徒勞的類固醇治療產(chǎn)生的不利影響。IFX挽救療法對(duì)ASUC有效，尤其是皮質(zhì)類固醇難治性ASUC，但仍存在挽救失敗的概率。Syal等[39]研究表明ALB≤25 g/L聯(lián)合中性桿狀核粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥13%對(duì)于預(yù)測(cè)ASUC患者接受IFX挽救治療后90天內(nèi)接受結(jié)腸切除術(shù)的效能較好，其中陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100.0%。Beswick等[35]研究表明監(jiān)測(cè)ASUC患者接受IFX挽救治療后1周內(nèi)的糞便IFX濃度、FCP含量及Mayo評(píng)分可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者在治療12周內(nèi)是否達(dá)到短期臨床緩解和接受結(jié)腸切除術(shù)。目前臨床對(duì)接受IFX挽救治療的ASUC患者進(jìn)行治療應(yīng)答監(jiān)測(cè)的意義在于及時(shí)推斷該患者臨床緩解、疾病復(fù)發(fā)、結(jié)腸切除等長(zhǎng)期治療結(jié)局，對(duì)預(yù)計(jì)有不良結(jié)局的患者盡早行IFX劑量?jī)?yōu)化、治療轉(zhuǎn)換和手術(shù)干預(yù)等，爭(zhēng)取改善此類患者生存質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后。

3 治療失敗風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)

適時(shí)評(píng)估IBD患者對(duì)抗TNF-α治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)更新治療策略是抗TNF-α治療監(jiān)測(cè)的另一要點(diǎn)。治療失敗的根本原因是患者對(duì)治療應(yīng)答的程度不足以控制疾病進(jìn)展，主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：（1）維持治療期間疾病復(fù)發(fā)，F(xiàn)CP＞160 μg/g對(duì)預(yù)測(cè)IBD患者接受IFX維持治療期間2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的靈敏度為91.7%，特異度為82.9%[41]。（2）維持治療期間預(yù)后不佳，治療升級(jí)，部分患者治療升級(jí)后仍然應(yīng)答不良，F(xiàn)CP＞221 μg/g聯(lián)合 CRP＞2.1 mg/L時(shí)可以預(yù)測(cè)IBD患者接受IFX治療48周后的不良預(yù)后，包括IFX劑量加強(qiáng)、給藥頻率增加、胃腸道手術(shù)干預(yù)等[42]；CRP＞10 mg/L，WBC＞8×109/L和 Hb＜125 g/L是 IBD 患者接受IFX劑量?jī)?yōu)化至10 mg/kg后仍發(fā)生誘導(dǎo)緩解失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]。（3）治療中斷前或隨訪期間疾病控制不佳，致使治療中斷后疾病短期內(nèi)復(fù)發(fā)，IBD患者在抗TNF-α生物制劑中斷治療后出現(xiàn)低Hb、低ALB、高ESR、高CRP、高FCP、高 WBC水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常可增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，相反的是低ITL水平可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[44-45]；大約30%的IBD患者在IFX停藥1年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞6×109/L、Hb≤145 g/L、CRP≥5 mg/L、FCP＞300 μg/g、ITL≥2 μg/ml是 CD 患者IFX停藥后1年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)相關(guān)因素[46]；WBC＞5.25×109/L、FCP＞50 μg/g則可增加CD患者在抗TNF-α制劑停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[47]。2019年一項(xiàng)研究結(jié)果表明長(zhǎng)期接受IFX維持治療的IBD患者在IFX治療中斷前1年內(nèi)ITL≥2 μg/ml與較高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)而FCP＜25 μg/g則預(yù)示著較低的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[48]。在CD患者IFX停藥后隨訪期間，血清鈣衛(wèi)蛋白＞5.675 mg/L、FCP＞250 μg/g、CRP＞5 mg/L等指標(biāo)對(duì)應(yīng)的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.19、3.56及4.00[49]。

4 小結(jié)

在抗TNF-α生物制劑治療中，炎癥性標(biāo)志物對(duì)IBD患者治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)效能良好，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。因此炎癥性標(biāo)志物聯(lián)合STC有助于早期探查IBD患者對(duì)抗TNF-α生物制劑治療無應(yīng)答甚至治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，為治療策略的調(diào)整提供指導(dǎo)。然而當(dāng)前研究的缺陷在于均往往集中于單個(gè)指標(biāo)研究、小樣本研究、回顧性研究等，因此未來對(duì)炎癥性標(biāo)志物指導(dǎo)抗TNF-α治療策略調(diào)整的研究應(yīng)著眼于結(jié)合炎癥性標(biāo)志物、STC等指標(biāo)的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建、大樣本研究、前瞻性研究等，以期制定IBD治療應(yīng)答相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。