失眠障礙患者睡眠結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能損害關(guān)系的研究進展

孫鑫 童茂清 樓忠澤 鄔丹娟 季蘊辛

失眠障礙（insomnia disorder，ID）是一種常見的睡眠障礙類型，其主要臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難或晨間早醒。近年來隨著多項睡眠監(jiān)測技術(shù)的引入，如多導(dǎo)睡眠監(jiān)測技術(shù)、心肺耦合技術(shù)等，越來越多研究指出ID患者睡眠結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能損害存在密切關(guān)聯(lián)。ID癥狀主要包括患者對夜間睡眠不滿意，還可以出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難、記憶力差、反應(yīng)變慢等，提示ID患者可能存在認(rèn)知功能損害。認(rèn)知功能是人腦獲取并加工處理信息的能力，包括感知覺、學(xué)習(xí)記憶、注意力、思維、執(zhí)行功能等多個方面。研究表明，ID與多個領(lǐng)域認(rèn)知功能損害有關(guān)，如警覺性、復(fù)雜注意力、記憶力、執(zhí)行功能等[1]，即使在ID得到改善后仍有部分患者殘留認(rèn)知功能損害癥狀[2]，長期ID甚至?xí)黾永夏耆巳喊l(fā)生癡呆的風(fēng)險[3]。然而，目前關(guān)于ID導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的具體機制尚未完全明確。因此，本文對ID患者睡眠結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能損害關(guān)系的研究進展作一綜述，以分析ID致認(rèn)知功能損害的內(nèi)在機制。

1 ID概述

目前各項研究對ID的診斷依據(jù)應(yīng)用較多的是《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》：（1）對睡眠數(shù)量或質(zhì)量表示不滿，且存在入睡困難、維持睡眠困難、早醒且不能再入睡等癥狀；（2）帶來痛苦體驗或影響日常生活或工作；（3）發(fā)生頻率為至少 3 晚/周；（4）病程至少3個月；（5）有足夠充足的睡眠機會，但仍出現(xiàn)睡眠困難；（6）排除其他睡眠障礙、精神障礙、軀體疾病、藥物濫用等導(dǎo)致的ID。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約1/3的成年人曾發(fā)生過失眠，其中6%～10%達到ID的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；尤其是老年人群的ID患病率明顯升高，女性高于男性[6-8]。

2 ID患者的睡眠結(jié)構(gòu)改變

根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊》[9]，正常成年人的睡眠可以分為快動眼睡眠（rapid eye movement，REM）期和非快動眼睡眠（nonrapid eye movement，NREM）期兩種狀態(tài)，其中 REM期有明顯的眼電活動，腦電活動與覺醒期相似；NREM期可根據(jù)腦電波的特點分為1、2、3期。NREM1期以低振幅混合性腦電波為主，包括α波、θ波和β波；NREM2期以θ波為主，還存在特征性的睡眠紡錘波（sleep spindles，SS）和K復(fù)合波；NREM3期以低頻率高振幅的δ波腦電活動為主。REM期、NREM1期、NREM2期、NREM3期占總睡眠時間的比例分別為20%～25%、2%～5%、45%～50%、20%～25%。

2.1 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 ID患者常抱怨存在入睡時間長、睡眠時間短、睡眠淺等問題，甚至有患者認(rèn)為自己整夜未睡，但睡眠監(jiān)測結(jié)果顯示患者客觀睡眠時間雖然明顯縮短，但仍長于患者自我報告的睡眠時間[10-11]。這種主客觀睡眠差異的產(chǎn)生，可能與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)。當(dāng)患者處于淺睡眠階段時，常常難以判斷自己是處于睡眠狀態(tài)還是覺醒狀態(tài)；對于ID患者，他們更容易認(rèn)為自己處于覺醒狀態(tài)。相關(guān)研究已證實ID患者淺睡眠增加，而深睡眠減少。Zaki等[12]對199例ID患者和51名健康志愿者的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID患者NREM1期、NREM2期睡眠時間明顯長于健康志愿者。Fan等[13]對睡眠時間＜6 h的ID患者和健康對照者的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID患者NREM3期占總睡眠時間的比例明顯降低。Bottary等[14]比較了ID患者與睡眠良好者的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ID患者REM期占總睡眠時間的比例明顯降低。黃偉偉等[15]比較了ID患者與健康對照者的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ID患者NREM1期占總睡眠時間的比例明顯升高，而NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例均明顯降低。總的來說，ID患者NREM1期、NREM2期占總睡眠時間的比例升高，而NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例降低。張軒等[16]應(yīng)用心肺耦合技術(shù)評估睡眠狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID患者穩(wěn)定性睡眠明顯減少，不穩(wěn)定性睡眠明顯增加，與上述多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果類似。然而，也有研究認(rèn)為ID患者睡眠結(jié)構(gòu)不存在異常改變，如Muscarella等[17]應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測技術(shù)和體動儀檢測并比較了18例ID患者和15名睡眠良好者的睡眠結(jié)構(gòu)，未發(fā)現(xiàn)ID患者睡眠結(jié)構(gòu)存在異常改變，但該研究樣本量較小。

2.2 SS缺陷 SS是一陣頻率11～16 Hz、形似紡錘體的腦電活動，持續(xù)時間≥0.5 s，形狀酷似“紡錘”，主要出現(xiàn)在NREM2期，少部分出現(xiàn)在NREM3期。Benbir等[18]比較了矛盾性失眠患者與健康對照者的SS活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)矛盾性失眠患者SS密度明顯降低。國內(nèi)一項研究比較了中重度ID患者與睡眠良好者的SS密度、持續(xù)時間及振幅，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID患者的SS密度明顯降低[19]。

3 睡眠結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能的關(guān)系

3.1 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與認(rèn)知功能損害的關(guān)系 相關(guān)研究表明，NREM3期睡眠減少對認(rèn)知功能有不利影響。Kuhn等[20]對20例ID患者和20名睡眠良好者進行Morris水迷宮測驗，結(jié)果顯示ID患者出現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)進度延遲，且較差的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)與NREM3期占總睡眠時間的比例明顯相關(guān)。研究表明，長期記憶的形成是發(fā)生在慢波睡眠期間的NREM3期，在該睡眠階段，海馬通過不斷地釋放信號至大腦皮層網(wǎng)絡(luò)中去整合記憶[21]，這提示NREM3期睡眠與記憶密切相關(guān)。Winer等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對NREM3期睡眠較少的正常老年人行正電子發(fā)射斷層掃描檢查，更有可能出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白增加。眾所周知，β-淀粉樣蛋白沉積是老年性癡呆形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，且慢波活動與腦脊液代謝活動先后出現(xiàn)[23]，可以推測NREM3期睡眠減少，則腦脊液清除代謝產(chǎn)物時間減少，進一步導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白沉積，最終形成認(rèn)知功能損害。

REM期睡眠減少對認(rèn)知功能也有不利影響。在一項高智力潛能（IQ≥130）兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，其具有更長的REM期睡眠[24]。Andrillon等[25]向熟睡的受試者播放聲音樣本，發(fā)現(xiàn)受試者能在REM期學(xué)習(xí)新的聲音。相反的，采用光遺傳手段抑制大鼠REM期成體神經(jīng)發(fā)育，會導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)的改變，最終影響記憶鞏固[26]。這提示REM期睡眠是促進突觸形成的重要階段，而REM期睡眠的減少不利于ID患者的記憶鞏固。

3.2 SS缺陷與認(rèn)知功能損害的關(guān)系 SS被認(rèn)為參與大腦記憶活動，與記憶鞏固密切相關(guān)，能夠選擇性地將清醒時的記憶轉(zhuǎn)化為長期記憶[27]。Schreiner等[28]認(rèn)為SS與慢震蕩的相互作用可促進內(nèi)源性記憶再激活，幫助記憶鞏固。此外，SS與阿爾茨海默病的生物學(xué)標(biāo)志物也存在關(guān)聯(lián)，其密度、持續(xù)時間、數(shù)量與腦脊液Tau蛋白水平、軸突損傷等相關(guān)[29]。Adra等[30]認(rèn)為SS的振幅、密度、頻率及持續(xù)時間可以作為預(yù)測部分認(rèn)知功能的生物學(xué)指標(biāo)。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，SS能夠調(diào)節(jié)樹突中的鈣離子活動，達到增加大腦皮質(zhì)突觸可塑性的效果[31]，這進一步說明SS通過增加大腦皮質(zhì)突觸的可塑性來達到促進記憶鞏固的效果，其密度越高、持續(xù)時間越長，記憶鞏固效果越好。此外，相關(guān)研究認(rèn)為SS與情緒調(diào)節(jié)能力有關(guān)，SS活動較少的受試者往往存在較多的焦慮及抑郁情緒[18]。

3.3 其他腦電波異常與認(rèn)知功能損害的關(guān)系 NREM期的慢震蕩活動及δ波、γ波異常等對認(rèn)知功能也有不利影響。Kim等[32]通過抑制慢震蕩后，大鼠的學(xué)習(xí)效率下降；而抑制δ波后，大鼠的學(xué)習(xí)效率反而上升；提出慢震蕩及δ波競爭性地作用于記憶鞏固和遺忘。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激手段調(diào)節(jié)γ波振蕩8周可以有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能[33]。

4 小結(jié)

ID是廣泛存在的公共健康問題，長期ID可能造成認(rèn)知功能損害，甚至增加癡呆的發(fā)生風(fēng)險?，F(xiàn)有研究尚無法明確ID導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的確切機制，故本文通過闡述ID患者睡眠結(jié)構(gòu)變化以及其與認(rèn)知功能損害的關(guān)系來分析內(nèi)在機制。總的來說，ID患者存在睡眠結(jié)構(gòu)改變，包括NREM3期、REM期占總睡眠時間的比例明顯下降以及SS缺陷等，這些改變與認(rèn)知功能損害明顯相關(guān)。NREM3期睡眠可反映大腦清除代謝產(chǎn)物的過程；REM期是促進突觸形成的階段；SS可增加大腦皮質(zhì)突觸的可塑性，調(diào)節(jié)情緒控制能力。今后仍需要大樣本研究來明確睡眠結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，尋找能夠用于通過早期識別ID患者認(rèn)知功能損害的睡眠指標(biāo)，達到預(yù)防或減緩ID患者認(rèn)知功能損害的目的。