對乙烯基苯甲酸的合成

方衛(wèi)國（杭州澳賽諾化工有限公司，浙江 杭州 311604）

對乙烯基苯甲酸是重要的有機(jī)合成中間體，在醫(yī)藥中間體和感光材料的合成中有著廣泛的用途，本文以對溴苯甲酸為原料，在溶劑四氫呋喃中，與格氏試劑異丙基氯化鎂交換得到溴化鎂對苯甲酸格氏試劑，然后把乙醛滴加到合成的格氏試劑中，反應(yīng)完后，酸化后處理得到中間產(chǎn)品對羥乙基苯甲酸，再在DMSO中，用濃硫酸脫水得到對乙烯基苯甲酸。合成工藝路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部份

1.1 主要儀器和試劑

1200型液相色譜儀（日本島津公司）；330型核磁共振儀；液-質(zhì)色譜儀。

對溴苯甲酸、異丙基氯、無水四氫呋喃為工業(yè)級，濃硫酸和濃鹽酸為試劑級，乙醛用試劑乙醛解聚得到。

1.2 異丙基格氏試劑的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250mL三口燒瓶加5.5g鎂屑（0.23mol），5g無水四氫呋喃，加0.1g碘作為引發(fā)劑，先滴加少量異丙基氯的四氫呋喃溶液，格氏試劑引發(fā)后，保持40～60℃，緩慢滴加11.8g異丙基氯（0.15mol）和36mL四氫呋喃的溶液。滴加完后，40～50℃反應(yīng)3h。

1.3 對羥乙基苯甲酸的合成

將對溴苯甲酸8g（0.04mol）溶于96mL無水四氫呋喃內(nèi)，在℃以下滴入格氏試劑內(nèi)。滴畢，控制溫度在0～10℃下反應(yīng)。反應(yīng)到原料含量降到1.3％。再把溫度降到0～-10℃，滴加9.3g乙醛（0.21mol），滴加完后，再升溫到0～10℃反應(yīng)2.5h，-5～5℃滴加2mol/L鹽酸，調(diào)pH=2，用2×50mL乙酸乙酯萃取，50mL飽和鹽水洗一次。無水硫酸鈉干燥。過濾，45℃真空脫溶劑。脫干后得黃色粘稠狀液體。加10mL乙酸乙酯溶解，攪拌5min，滴加68mL石油醚。滴畢在室溫（0～10℃），攪拌1h。過濾，得對羥乙基苯甲酸中間產(chǎn)品4.7g。產(chǎn)率71.0％，含量95.8％。

1.4 對乙烯基苯甲酸的合成

往反應(yīng)瓶中加0.63g對羥乙基苯甲酸，DMSO 10g，濃硫酸1.1g，升溫到120～138℃反應(yīng)2.4h，冷卻到室溫，加10mL水，用2×20mL二氯乙烷萃取，有機(jī)相加30％NaOH溶液30mL中和，分層，水相用2×20mL TBME萃取雜質(zhì)，水相用1：1鹽酸酸化，再用2×25mL乙酸乙酯萃取產(chǎn)品，用15mL水洗有機(jī)相3次，在50℃水浴，用真空脫去溶劑，得到1.2g粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用10mL甲醇溶解，滴加50mL水重結(jié)晶，過濾，烘干得到0.37g產(chǎn)品。收率65.5％，含量99.4％。

2 結(jié)果與討論

一組對羥乙基苯甲酸合成的HPLC跟蹤數(shù)據(jù)如下（n對溴苯甲酸：n異丙基氯=0.27：1）：

時間/min樣品反應(yīng)41 h反應(yīng)50 h加乙醛反應(yīng)2 h硫酸鈉干燥后重結(jié)晶后4.5（對羥乙基苯甲酸）71.1 72.9 95.8 7.3（中間態(tài)）/％ 86.2 85.0 17.5 16.5 2.8 10.7（原料）/％ 1.3 1.3 0.9 0.7 10.9 /％ 5.5 6.2 4.1 3.7 0.5 12.0 /％ 1.2 1.5 2.4 2.1 0.4 13.3 /％ 5.8 5 4.0 4.1 0.35

經(jīng)過LC-MS分析確認(rèn)，13.3min的雜質(zhì)為：

估計(jì)在滴加后期，格氏試劑的濃度偏低，使隨著原料滴加進(jìn)去的微量水份有機(jī)會參加副反應(yīng)，從而使13.3min的雜質(zhì)增加，后把投料比例改為：n對溴苯甲酸：n異丙基氯=0.17：1（摩爾比），這個雜質(zhì)只有0.3％。

在合成最終產(chǎn)品這一步，做了另外一些脫水的方法，其中有PTSC/DBU法、SOCl2法、磷酸法，但效果都不理想。

另外，反應(yīng)體系中的水份對反應(yīng)的影響很大，少量水存在會生成大量雜質(zhì)；反應(yīng)的溶劑對反應(yīng)的影響也很大，用甲苯作溶劑時，基本都生成了雜質(zhì)；硫酸的濃度也影響反應(yīng)，用75％硫酸，不能反應(yīng)完，補(bǔ)加濃硫酸會生成大量雜質(zhì)。

經(jīng)測試產(chǎn)品的最佳吸收波長為254nm，產(chǎn)品在230nm處的吸收很弱，所以這步反應(yīng)的液相測試宜采用254nm的波長。

中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品都經(jīng)核磁確認(rèn)，核磁圖譜如下：（jfq081222-1330205和jfq090203-1364601分別為中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的核磁圖譜）。

3 結(jié)論

從以上實(shí)驗(yàn)得出，用本文的方法，能夠得到純度較高的產(chǎn)品（HPLC 99.4％），并有較好的收率（總收率47.0％）。對羥乙基苯甲酸中間產(chǎn)品的合成以n

對溴苯甲酸：n異丙基氯=0.17：1的投料比例為佳，最終產(chǎn)品對乙烯基苯甲酸的合成以在DMSO溶劑中濃硫酸的方法比較理想。

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