天麻素用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展*

朱文靜 綜述，吳春云 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，昆明 650500)

天麻素(4-羥芐醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)是一種分離自天麻植物根莖的酚類糖苷化合物，具有多種作用，包括抗氧化、消炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等，并可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)疾病臨床前模型的活化和調(diào)節(jié)線粒體級聯(lián)活性[1]。由于天麻素具有低毒性和出色的藥理作用[2]，其可能成為潛在的、有價值的預(yù)防和治療某些CNS疾病的治療劑[3]。

CNS疾病是由各種原因造成大腦或脊髓結(jié)構(gòu)或功能異常，而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥[4]。由于平均壽命的延長，特效藥的缺乏，CNS疾病已經(jīng)給全球人群帶來了沉重的經(jīng)濟和精神負擔[5]。天麻素在臨床上已經(jīng)被單獨或聯(lián)合用于治療癲癇、頭痛、健忘、中風等疾病[6]。CNS疾病的發(fā)生和發(fā)展是一個多系統(tǒng)、多層次、多因素和長時間的綜合作用，而天麻素對于CNS疾病的治療可能是多靶點的作用。本文就天麻素治療臨床常見CNS疾病的可能機制作一綜述，為天麻素的后期研究和CNS疾病的治療提供理論依據(jù)。

1 天麻素在抗癲癇中的作用

癲癇是由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致大腦短暫性功能障礙的慢性疾病。癲癇的發(fā)病機制非常復(fù)雜，CNS興奮與抑制的不平衡導(dǎo)致癲癇發(fā)作，其主要與神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的改變有關(guān)[7]。

1.1 興奮性氨基酸(EAA)和抑制性氨基酸(IAA)之間的不平衡表達

谷氨酸(glutamate，GLU)是大腦主要的EAA之一，生理條件下EAA具有神經(jīng)保護作用，但當EAA持續(xù)存在時，就會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性。當細胞外GLU急劇增加時，EAA受體激活，大量鈣離子(Ca2+)流入神經(jīng)元內(nèi)，細胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species，ROS)顯著增加，導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡[1]。γ-氨基丁酸(GABA)是大腦主要的IAA之一，能夠拮抗EAA造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[8]。研究發(fā)現(xiàn)，天麻素會抑制琥珀酸半醛還原酶(SSAR)、琥珀酸半醛脫氫酶(SSADH)、γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，提升GABA的水平和活性[9]；同時，也會抑制代謝型谷氨酸受體1(Mglur1)的表達，從而抑制GLU的活性[10]。

1.2 小膠質(zhì)細胞的改變

小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的一種，生理狀態(tài)下處于靜息狀態(tài)，當CNS受到缺血、缺氧、感染等損傷時，小膠質(zhì)細胞會被激活。已有研究表明，激活的小膠質(zhì)細胞因為基因表型不同而向著兩個方向進行分化，稱為極化[11-12]。按其分泌細胞因子的不同把小膠質(zhì)細胞分為兩種極化表型，即經(jīng)典激活態(tài)的M1小膠質(zhì)細胞和選擇激活態(tài)的M2型小膠質(zhì)細胞。M1型和M2型可被小膠質(zhì)細胞不同細胞因子的表達及細胞表面標記物所區(qū)分。M1型小膠質(zhì)細胞通過如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等進行識別，M2型小膠質(zhì)細胞則通過IL-10、精氨酸酶1(arginase-1，Argl)等進行識別。M1型小膠質(zhì)細胞與促炎因子過多釋放有關(guān)，致使CNS發(fā)生炎性損傷；M2型小膠質(zhì)細胞則分泌神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)因子和釋放抗炎因子等，修復(fù)損傷的神經(jīng)組織。CHEN等[13]在用戊四唑誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型中證明了天麻素能夠抑制M1型小膠質(zhì)細胞標記物IL-1β和TNF-α水平，并且可以逆轉(zhuǎn)M2型小膠質(zhì)細胞標記物IL-10水平的下降；同時表明天麻素可以抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和核因子-κB(NF-κB)的表達，表明天麻素通過抑制與MAPK相關(guān)的小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)來減輕癲癇發(fā)作。

天麻素的抗氧化和抗細胞凋亡也在抗癲癇中發(fā)揮著非常重要的作用。鐘蓮梅等[14]用氯化鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)癲癇大鼠模型，采用天麻素預(yù)處理可上調(diào)模型大鼠大腦皮質(zhì)過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽(glutathion，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽還原酶(glutathion reductase，GR)和總抗氧化能力(total antioxidation，T-AOC)，減輕模型大鼠癲癇發(fā)作程度。JIANG等[15]發(fā)現(xiàn)，用天麻素預(yù)處理的PC12細胞可以抵抗GLU誘導(dǎo)的細胞凋亡，其機制可能是天麻素通過激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶/凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1/p38MAPK/p53(CaMKII/ASK-1/p38MAPK /p53)通路保護GLU誘導(dǎo)的PC12細胞免于凋亡。天麻素不但可以通過上述機制抵抗細胞凋亡，還可以通過減少半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活化，降低細胞中bax/bcl-2比值，減少細胞凋亡[16]。

2 天麻素在抗阿爾茨海默病(AD)中的作用

AD是老年癡呆的主要病因之一，AD的主要病理特征是淀粉樣斑塊沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，但是迄今為止AD的發(fā)病機制尚不明確。隨著研究的不斷深入，現(xiàn)已認識到影響β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉積和Tau蛋白過度磷酸化在AD發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。

2.1 天麻素影響Aβ的沉積

Aβ是由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶的蛋白水解作用產(chǎn)生的含有39～43個氨基酸的多肽，由細胞分泌，在細胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。Aβ可引起多種神經(jīng)病理學(xué)改變，如氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、神經(jīng)元活性改變、突觸喪失、神經(jīng)元傳遞功能障礙和神經(jīng)元死亡等[17]。Aβ在細胞間隙沉積會誘導(dǎo)Ca2+進入細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS增多，影響細胞的正常功能。Aβ的沉積也會激活小膠質(zhì)細胞，活化的小膠質(zhì)細胞一方面發(fā)揮吞噬Aβ的作用[18]；另一方面分泌促炎因子，過多的炎性因子不但可以進一步損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，還可以促進APP的表達，進一步加劇Aβ的沉積[19]。此外，發(fā)揮非正常功能的小膠質(zhì)細胞也會誘導(dǎo)產(chǎn)生過量的過度磷酸化的Tau蛋白。實驗表明，天麻素不但可以通過抑制蛋白激酶R/真核翻譯起始因子2α(PKR/eIF2α)通路抑制β-分泌酶的表達[20]，還能通過抑制小膠質(zhì)細胞分泌炎性因子來抵抗AD的發(fā)生[21]。

2.2 天麻素抑制Tau蛋白的過度磷酸化

微管相關(guān)蛋白Tau蛋白是神經(jīng)微管系統(tǒng)正常存在的蛋白，生理條件下可以維持神經(jīng)微管的正常結(jié)構(gòu)和功能，當Tau蛋白過度磷酸化時會形成NFTs，損傷神經(jīng)元，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。研究表明，鈣蛋白酶在調(diào)節(jié)Tau蛋白過度磷酸化中具有重要作用[22]。Aβ在細胞內(nèi)外沉積時會引起細胞外Ca2+過量進入細胞內(nèi)，激活細胞質(zhì)內(nèi)的鈣蛋白酶，從而使Tau蛋白過度磷酸化，形成NFTs，最終發(fā)展成為AD[23]；磷酸化的Tau蛋白在細胞內(nèi)外的過量沉積會刺激小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞增生，進一步加重神經(jīng)炎癥，增生的小膠質(zhì)細胞分泌IL-1α和IL-6激活MAPK家族的p30MAPK，反饋增加細胞內(nèi)Tau蛋白磷酸化聚集，最終導(dǎo)致AD[24]，這一過程可以被趨化因子CX3C配體1(CX3CL1)通過激活紅細胞衍生核因子2樣蛋白2(NRF2/NFE2L2)和血紅素加氧酶1來抑制[25]。WANG等[26]在蛛網(wǎng)膜下腔出血誘導(dǎo)的早期腦損傷模型鼠中證明，天麻素可以降低細胞內(nèi)Ca2+的負荷，既可以抑制細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，也可以抑制鈣蛋白酶對Tau蛋白過度磷酸化的調(diào)節(jié)，從而抑制AD的發(fā)生、發(fā)展。

3 天麻素在抗帕金森綜合征(PD)的作用

PD是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以震顫、運動遲緩、僵硬和姿勢反射消失為主要臨床特征。其主要病理改變是黑質(zhì)中多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)沉積和紋狀體中DA含量降低，但PD的病因至今尚不明確。近年的研究表明，天麻素可以抵抗PD的病理改變。YAN等[27]用秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans，C.elegans)作為實驗?zāi)Ｐ?，?-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)和轉(zhuǎn)基因技術(shù)將C.elegans誘導(dǎo)成為PD模型，結(jié)果證明天麻素可以保護DA神經(jīng)元，抑制α-Syn的沉積，其機制可能與DAF-2/DAF-16胰島素樣信號通路有關(guān)，但是抑制α-Syn的沉積與此通路無關(guān)，可能與小膠質(zhì)的活化有關(guān)[28]。LI等[29]在PD模型中用1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+)誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞發(fā)現(xiàn)，天麻素聯(lián)合異構(gòu)茶堿治療可抑制SH-SY5Y細胞中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護神經(jīng)元不被損傷，其涉及的機制可能是天麻素與異構(gòu)茶堿聯(lián)合通過調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)通路，使細胞質(zhì)中的Nrf2轉(zhuǎn)移到細胞核中與抗氧化反應(yīng)元件(antioxodant response element，ARE)結(jié)合，激活A(yù)RE調(diào)控的血紅素氧化酶(HO-1)信號，使HO-1、SOD及GSH水平增加，抵抗ROS 造成的氧化應(yīng)激性損傷。

YAO等[30]的實驗表明，天麻素可以通過抑制小膠質(zhì)細胞的增生抵抗PD。席晅等[31]用6-OHDA在大鼠紋狀體中多點注射誘導(dǎo)PD模型，研究發(fā)現(xiàn)天麻素可能通過升高紋狀體中Bcl-2蛋白/mRNA和降低Bax蛋白/mRNA來抑制PD的臨床癥狀。KUMAR等[32]分別在MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的模型鼠中證明天麻素可以通過調(diào)節(jié)自由基、Bax/Bcl-2 mRNA、caspase-3、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)來抑制DA神經(jīng)元的凋亡。

4 天麻素在抗腦缺血/再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，I/R)中的作用

I/R是指由缺血引起的腦部損傷，當恢復(fù)血液供應(yīng)時腦部損傷加重。腦組織是人體對氧最敏感的器官，當腦組織出現(xiàn)不同程度和不同持續(xù)時間缺血時會造成不同程度的腦組織損傷，其最為明顯的組織學(xué)變化是腦組織的水腫和腦細胞的死亡，可能與EAA引發(fā)的神經(jīng)毒性[33]、氧化損傷、炎癥損傷、細胞凋亡有關(guān)[34]。在腦中動脈栓塞(middle cerebral arterial occlusion，MCAO)模型鼠中證明，天麻素預(yù)處理可明顯減輕I/R誘導(dǎo)的損傷，減小腦的梗死面積，逆轉(zhuǎn)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)損傷，減輕腦水腫，緩解腦細胞死亡和抑制炎癥引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可能與天麻素可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)表達有關(guān)；此外，在體外缺糖/缺氧(OGD)培養(yǎng)BV-2細胞，用天麻素干預(yù)后細胞表達的MMP2和MMP9均較少，BV-2細胞的存活時間延長[35]。PENG等[36]在MCAO模型鼠中用天麻素干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，腦損傷部位的caspase-3、丙二醛(MDA)、TNF-α、IL-1β、Bcl-2均下調(diào)，Bax、HO-1、SOD均上調(diào)，并且在再灌注7 d后天麻素的神經(jīng)保護作用仍然存在，提示天麻素可能通過激活磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)/Nrf2通路發(fā)揮藥理作用，且對神經(jīng)系統(tǒng)有長時間的保護作用。

5 小 結(jié)

天麻素除了可以治療以上列舉的神經(jīng)系統(tǒng)疾病以外還可以用于治療頭痛、認知和學(xué)習(xí)障礙、血管性認知性癡呆等疾病[1]。此外，天麻素對消化系統(tǒng)疾病也有治療作用[37]。天麻素作為一種中藥材，其具有的抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡作用越來越被國內(nèi)外學(xué)界認可。雖然目前仍缺乏天麻素用于治療CNS疾病的臨床數(shù)據(jù)，但介于其在CNS疾病治療中的潛在價值，仍然是值得研究的寶貴中藥材。