博來霉素聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療惡性胸腔積液的研究

黃顯實 盧耀振 農(nóng)先勝

摘要: 目的:觀察博來霉素聯(lián)合白介素-2胸腔灌注與單用順鉑治療惡性胸腔積液的有效 性和安全性。方法:56例惡性胸腔積液患者的治療用博來霉素聯(lián)合白介素-2(A組)30例,單 用順 鉑(B組)26例。用一次性中心靜脈導(dǎo)管行胸腔置管和閉式引流胸液,A組胸腔給藥:博來霉素 45~60 mg+白介素-2(IL-2)100萬U+注射用生理鹽水50ml胸腔內(nèi)注射;B組胸腔給藥:順鉑 6 0mg/m²+生理鹽水50ml。結(jié)果:A組?B組治療總有效率分別為88.67%和57.7%,差異有統(tǒng)計 學(xué) 意義(P<0.05)。A組發(fā)熱及胸部不適發(fā)生率較B組高,B組胃腸道副反應(yīng)高于A組,但 均無統(tǒng) 計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:胸腔閉式引流后灌注博來霉素聯(lián)合白細(xì)胞介素-2治療惡 性胸腔積液的療效優(yōu)于單用順鉑組,且毒副反應(yīng)輕微。

關(guān)鍵詞:博來霉素;白細(xì)胞介素-2;順鉑;惡性胸腔積液

中圖分類號: R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A 文章編號: 1008-2409(2009)05-0835-03

The application of bleomycin combined with Interleukin-2 in the treatment of ma lignant pleural effusion/HHANG Xian-shi,LU Yao-zhen,NONG Xian-sheng∥The Minzu Hospital of Guangxi, Nanning 530001, China

Abstract:Objective: To evaluate the efficacy and safety of bleomycin combinedwith Interleukin-2 and single cis-diaminodichroplatin for m alignant pleural e ff usion. Methods:56 individuals of m alignant pleural effusion were divided into t w o groups:bleomycin combined with Interleukin-2 group(A group)including 30 i n dividuals;single cis-diaminodichroplatin group(B group) including 26 indiv i duals.M alignant pleural effusions were excreted cleanly from indwelling chest tu be.A group was injected by thorax with 40~60mg of bleomycin and 1000000 unitsof Interleukin-2, B group was injected with 60~80mg cis-diaminodichroplatin.R es ults: The total efficiency of A group and B group were 88.67% and 57.7%, therewassignificant difference(P<0.05).The rate of fever and chest discomfort in Agro up was higher than B group, the rate of gastraintestinal reactivity of B groupwa s higher than A group,without significiant difference(P>0.05). Conclusion: Bleomyc in combined with Interleukin-2 were efficient and safety in the treatment of pa tients with mass m alignant pleural effusions.It deserves further applications.

Key words:bleomycin; Interleukin-2; cis-diaminodichroplatin; m aligna nt pleural effusions

惡性胸腔積液是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致,為惡性腫瘤常見并發(fā)癥之 一。據(jù)統(tǒng)計24%~50%的滲出性胸腔積液源于惡性病變,50%的癌癥轉(zhuǎn)移患者最終發(fā)生惡性胸腔 積液[1]。大量胸水會嚴(yán)重影響患者的呼吸?循環(huán)功能以及生存情況。經(jīng)化學(xué)治療 效果好的腫瘤類型,通過全身治療即有可能控制胸腔積液,但多數(shù)病例不能達(dá)到滿意的療效 。 故長期以來,胸腔內(nèi)局部給藥為治療胸腔積液的常見手段。我科對30例惡性胸腔積液的患者 采用中心靜脈導(dǎo)管行腔內(nèi)持續(xù)引流,并在胸腔內(nèi)注入博來霉素 +白細(xì)胞介素-2(IL-2)治療 ,取得了良好的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2006年6月至2009年3月我科共收治晚期惡性胸腔積液患者56例,其中男27例,女 29例 ;年齡23~76歲,中位年齡53.5歲,均經(jīng)病理學(xué)?細(xì)胞學(xué)?影像學(xué)檢查證實為惡性腫瘤引起 的 惡性胸腔積液。所有患者KPS評分>60分,預(yù)計生存期>3個月,均無化療禁忌證。治療前,胸 腔 內(nèi)未注射過其他抗腫瘤藥物或生物制劑。血常規(guī)?肝腎功能?心臟功能基本正常,治療前血 壓≥90/60 mmHg,距上一化療周期間隔4周以上。

1.2 惡性胸水診斷依據(jù)

①原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理證實;②胸腔積液中找到癌細(xì)胞;③胸水量的測定以胸片或B 超結(jié)果測定,大量胸水33例:膈肌影消失,胸水超過第4前肋(鎖骨中線);中量胸水23例:膈肌 影消失,胸水位于第4前肋下。

1.3 分組

將73例病例分為兩組:博來霉素聯(lián)合白介素-2組(A組)30例,其中肺癌19例 ( 腺癌14例,鱗癌3例,小細(xì)胞未分癌1例,未定型1例),乳腺癌7例,食管癌3 例,胃癌1例; 順鉑單 藥組(B 組)26例,其中肺癌15例(腺癌10例,鱗癌2例,小細(xì)胞未分癌2例,未定型1例),乳 腺癌7例,食管癌3例,胃癌1例。

1.4 治療方法

用深靜脈穿刺導(dǎo)管經(jīng)皮穿刺胸腔內(nèi)置管,連接引流袋引流胸水,胸水引流速度及引流量 < 150 ml/h,24 h不超過2 000 ml為宜,以防止發(fā)生復(fù)張性肺水腫及縱隔擺動。經(jīng)數(shù)天排盡積 液,一般為2~5 d。X線證實積液基本引流完后,A組口服消炎痛25mg 0.5h后用博來霉素45~6 0 mg+白介素-2(IL-2)100萬U+注射用生理鹽水50ml胸腔內(nèi)注射,再注入2%利多卡因10ml和 地 塞米松10mg;B組患者的胸腔內(nèi)注入順鉑(DDP)60mg+生理鹽水50ml。注藥后以肝素生理鹽水 封管,關(guān)閉引流管。術(shù)后每隔15min左右變換體位共3~4次,以便藥物與胸腔均勻接觸,封閉 導(dǎo)管48h,再放開引流,每周1次,3~6次為1個療程,化療前常規(guī)用格拉司瓊3mg止吐,化療 時常 規(guī)水化利尿。A組博來霉素總量為180~360mg,白介素-2(IL-2)600~1200萬U。引流同時 注意,若患者出現(xiàn)低蛋白血癥,靜脈內(nèi)應(yīng)用適量白蛋白或血漿。

1.5 觀察指標(biāo)

胸腔內(nèi)注射藥物局部治療前及治療后1個月檢查胸片?胸水B超,注射藥物前 及注射藥物后1周?2周及3周查血常規(guī)。觀察患者有無發(fā)熱?胸痛?惡心嘔吐等副作用。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR):積液完全消失,癥狀完全緩解并持續(xù)4周;部分緩解(P R):積液顯著減少≥50%,癥狀明顯改善并持續(xù)4周;無效(NC):積液減少未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn) 或積液減少后短期內(nèi)又增加。以CR+PR計算有效率(RR)。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分 級標(biāo)準(zhǔn)分0~4級。緩解期按胸腔積液復(fù)發(fā)時間計算,生存期以腔內(nèi)注射首日至患者死亡或末 次隨訪日止。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用χ²檢驗,以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

兩組患者胸水均有不同程度的緩解,其中A 組總有效率為88.67%,明顯高 于B組的57.7%(P<0.05),見表1。

2.2 兩組生活質(zhì)量改善情況

治療后觀察組健康狀況明顯改善,Karnofsky評分上升20分以 上者占56.67%,對照組為26.92%;上升10分者占83.33%,對照組50.00%,兩組相比差異有顯 著性(P<0.05),見表2。

2.3 兩組毒副反應(yīng)的比較

所有患者在置管穿刺?抽液過程中均無胸膜反應(yīng)?氣胸?堵管現(xiàn)象,兩組在治療中沒有明顯肝腎功能損害和心臟損害,兩組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐?骨髓抑制?一 過性發(fā)熱?胸毒副痛等毒副反應(yīng),多為Ⅰ~Ⅱ度,經(jīng)對癥處理后全部好轉(zhuǎn)。比較兩組毒副反 應(yīng)的發(fā)生率,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期腫瘤侵犯胸膜的并發(fā)癥之一,受侵組織毛細(xì)血管通透性增加,致血 漿外滲;癌栓阻塞毛細(xì)血管及淋巴管致血液回流障礙;以及腫瘤所致低白蛋白血癥,影響組 織液回吸收都可導(dǎo)致胸水生成[2]。由于惡性胸腔積液迅速增長,可產(chǎn)生一系列癥 狀 ,如胸悶?氣急?呼吸困難?甚至死亡,反復(fù)抽液亦可導(dǎo)致低蛋白血癥,全身化療效果較差 。 因而,迅速?有效地治療惡性胸腔積液是整個腫瘤多學(xué)科治療中的重要環(huán)節(jié)[3]。 胸腔置管即在常規(guī)胸 穿后用仿Seldinger穿刺置管技術(shù)經(jīng)導(dǎo)絲置入中心靜脈導(dǎo)管,以后可以方便地放胸水和胸腔 內(nèi) 給藥。導(dǎo)管可以安全地置入胸腔內(nèi)最低處,更加徹底地抽盡胸水,根據(jù)需要控制引流速度和 引 流量,避免了多次穿刺,從而能夠減少抽液過程中的并發(fā)癥?；颊吣褪苄院鸵缽男粤己?為 胸腔內(nèi)化療創(chuàng)造了良好的條件。

近年來有學(xué)者提出轉(zhuǎn)化生長因子?血管內(nèi)皮生長因子?高聚金葡素有望取得良好療效而 毒副作用輕微[4,5],但目前尚缺乏更充分的臨床應(yīng)用來驗證。博來霉素及白細(xì)胞 介素-2是目 前除硬化劑外治療惡性胸腔積液最有效藥物之一,單藥有效率分別為64%和62%[6] 。博來霉素 是一種抗癌抗生素,其控制惡性胸腔積液的作用主要是抑制腫瘤的細(xì)胞,同時具有輕度的胸 膜 腔硬化作用,形成壁層胸膜與臟層胸膜的粘連[7],且具有以下優(yōu)點:①無骨髓抑 制和免疫抑制作用。 ②緩解期較長。③腔內(nèi)給藥對肺組織幾乎無毒性。④不影響同時接受化療。⑤耐受性好 。不良反應(yīng)為發(fā)熱,發(fā)生率4%~20%,通常體溫不超38℃。白細(xì)胞介素-2是一種由激活的T細(xì) 胞 產(chǎn)生的一種淋巴因子,能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng),參與機(jī)體多種免疫調(diào)節(jié)活動,并具有抗 腫瘤 活性[8]。其控制胸水的機(jī)理可能與激活胸腔內(nèi)的免疫功能有關(guān),胸腔內(nèi)注射IL-2 可促使胸水 的淋巴細(xì)胞增殖,增加NK細(xì)胞活性,誘發(fā)?激活LAK細(xì)胞,殺傷腫瘤細(xì)胞,IL-2吸收入血后 還可 誘導(dǎo)刺激和擴(kuò)增機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫力,以達(dá)到消除癌性胸 水 的目的。IL-2與博來霉素聯(lián)合用藥既增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,又增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能 ,對惡性胸腔積液有很好的抑制作用,可產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)。

本組研究應(yīng)用博來霉素聯(lián)合白介素-2胸腔灌注治療惡性胸腔積液取得了較高的有效率( 88.7%),并在總有效率和生活質(zhì)量改善方面,聯(lián)合組均優(yōu)于單用順鉑組,在毒副反應(yīng)方面, 聯(lián) 合應(yīng)用博來霉素聯(lián)合白介素-2胸腔灌注發(fā)熱?胸痛等毒副反應(yīng)并沒有增加,患者能夠耐受 ,保證了治療的順利進(jìn)行,值得臨床推廣。

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(收稿日期: 2009-06-22)

[責(zé)任編輯 王慧瑾 鄧德靈]