石杉堿甲國內(nèi)臨床應(yīng)用研究進展

嚴(yán)偉民

中圖分類號：R971.91文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1006－1533(2009)10－0457－03

石杉堿甲(huperzine A，HttpA)是從中國民間草藥蛇足石杉(Huperzia serrata)中分離得到的一種新型石松類生物堿。近年來，有關(guān)HupA藥理作用的研究不斷深入。同時，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，HupA對阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)、智力低下以及精神分裂癥等其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認(rèn)知障礙均有一定的治療作用，且外周不良反應(yīng)較低。本文就HupA在國內(nèi)的臨床應(yīng)用研究進展作一綜述。

1HupA對AD的作用

AD又稱早老性癡呆，以進行性的認(rèn)知功能下降為特征，是多病因因素參與的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能障礙是最早被證實參與AD的發(fā)病機制。AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)存在多方面的功能障礙，而腦內(nèi)膽堿能活性的降低與認(rèn)知功能障礙的程度有顯著相關(guān)性。目前，膽堿酯酶抑制劑被認(rèn)為是治療AD的最有效藥物之一。這類藥物能夠抑制膽堿脂酶活性，從而抑制乙酰膽堿水解，增強膽堿能功能，最終產(chǎn)生改善認(rèn)知功能的作用。HupA是一種強力、可逆性膽堿酯酶抑制劑，對膽堿酯酶有選擇性抑制作用。與其它治療AD藥物相比，HupA具有更好的血腦屏障透過性，且外周膽堿能系統(tǒng)副作用較少，劑量依賴性肝毒性較低，能顯著提高AD患者的記憶、認(rèn)知和行為功能。

張振馨等選擇來自全國15個中心的202例AD患者，隨機給予HupA或安慰劑治療12 wk。其中HupA組100例，0.4mg/d；安慰劑組102例。202例患者進人意向治療分析；197例患者通過末次觀察前推法(LOCF)完成統(tǒng)計。比較HupA組和安慰劑組各種療效評估量表的評分自基線至治療6 wk和12 wk時的變化均值以及治療12 wk時評分與基線相比有改善的患者比例，結(jié)果如下：與基線相比，HupA組治療12 wk時的簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)得分平均改善2.7分；AD評估量表的認(rèn)知分量表(ADAS－Cog)得分平均改善4.6分，改善≥4分者比例為56.1％；ADAS非認(rèn)知分量表(ADAS－non－Cog)得分平均改善1.5分，臨床好轉(zhuǎn)患者比例為59.2％；日常生活活動量表(ADL)得分平均改善2.4分，改善≥10％的患者比例為32.7％；印象變化量表(CIBIC plus)得分為1～3分的患者比例為70％，1～2分的患者比例為27.8％。這些指標(biāo)和安慰劑組比較，兩組間的差異有顯著意義。HupA組的總不良反應(yīng)率為3％，均為輕度、一過性反應(yīng)。臨床試驗表明，HupA可顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、行為和心境癥狀以及日常生活活動能力和總體功能，并具有良好的安全性。

近年還發(fā)現(xiàn)，HupA聯(lián)用其它藥物治療AD不僅有較好的短期療效，而且長期療效也好于單用HupA方案。李寧等選擇60例AD患者，隨機分為單用HupA組和聯(lián)合用藥組，兩組患者均口服HupA片，1 wk內(nèi)加量至0.1 mg/次，bid。聯(lián)合用藥組患者加服腦復(fù)康0.8 mg/次，tid，腸溶阿司匹林50 mg/d以及銀杏葉制劑(銀可洛)2片，tid。療程均為24 wk。在治療前、治療6、12和24 wk末時分別進行MMSE評分和臨床療效評定。結(jié)果兩組在治療6 wk和12wk末時的MMSE評分和臨床療效評定均元明顯差異，但聯(lián)合用藥組在24 wk末時的療效顯著優(yōu)于單用HupA組。

張哲君報道，HupA聯(lián)用尼莫地平治療AD有益。尼莫地平可選擇性地作用于腦血管，擴張腦血管，改善腦內(nèi)微循環(huán)和腦血流量，從而保護神經(jīng)元功能。作者選擇29例確診AD患者，隨機分成對照組和HupA聯(lián)用尼莫地平治療組。治療8 wk后應(yīng)用臨床記憶量表比較兩組記憶改善情況，通過頭部SPECT評價腦血流灌注狀況，并同時觀察不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，HupA聯(lián)用尼莫地平治療組的總有效率為86.67％，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。另外，陳金文等應(yīng)用維生素E聯(lián)合HupA治療AD也取得了滿意效果?？梢灶A(yù)計，聯(lián)合用藥可能是AD治療的未來方向。

2HupA對VD的作用

腦血管病變是引起老年癡呆的又一主要原因。近年來不斷增多的研究表明，VD患者腦中存在膽堿能缺陷，膽堿能活動的減少與認(rèn)知功能的減退顯著相關(guān)。目前對VD的治療往往只針對心、腦血管疾病的治療和危險因素如高血壓、糖尿病、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和高脂血癥等的防治，對VD相關(guān)認(rèn)知功能的改善尚沒有很好的方法。任雁京采用自身對照研究方法，對42例VD患者給予HupA治療12 wk。治療前及治療6 wk和12 wk時分別進行MMSE和ADL評分，并作安全性評價。結(jié)果顯示，治療12wk后，MMSE評分較治療前提高5.6分，ADL評分較治療前下降4.3分，兩差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別<0.05和<0.01)。HupA治療YD有較好的療效且安全。

鄭國玲等選擇80例VD患者，隨機分為HupA治療組和對照組。兩組均給予相同的基礎(chǔ)藥物治療，其中治療組還同時給予HupA 0.2 mg/d，連續(xù)24 wk。治療前、后由專人進行MMSE、臨床癡呆量表(CDR)和ADL得分的評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HupA治療組的MMSE評分較治療前顯著提高(P<0.01)，ADL和CDR評分顯著降低(P均<0.05)。HupA治療VD安全、有效，患者的認(rèn)知功能、癡呆程度和日常生活活動能力均有所改善。

VD的發(fā)病機理較為復(fù)雜，單用HupA治療雖有一定療效，但療效不如治療AD那樣顯著。因此，臨床探索聯(lián)合用藥治療VD，取得了滿意的效果。嚴(yán)鋼莉等選擇64例VD患者，隨機分為觀察組(HupA+常規(guī)治療，34例)和對照組(常規(guī)治療，30例)。對照組給予口服阿司匹林、尼莫地平等改善腦循環(huán)藥物，觀察組在此基礎(chǔ)上加用HupA 0.15ms/次，bid。兩組治療8 wk后進行MMSE和ADL評分，結(jié)果顯示有顯著差異(P分別<0.05和<0.01)。陳鎮(zhèn)新等用尼莫地平30 mg/次，tid和HupA 0.1 mg/次，bid治療VD，療效也明顯優(yōu)于對照組。

卞鑫等選擇70例VD患者，隨機分為兩組。其中聯(lián)合用藥組35例，口服鹽酸甲氯芬酯膠囊0.6 g/d(分2～3次)和HttpA 0.1 mg/次，bid，3個月為一療程；對照組35例，口服同等劑量和療程的HupA片。兩組在治療前、后各進行1次MMSE和臨床神經(jīng)功能缺損程度評分。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的癡呆癥狀總改善率優(yōu)于對照組(分別為65.1％和37.14％，P<0.05)，臨床神經(jīng)功能缺損程度總改善率也明顯優(yōu)于對照組(分別為57.14％和22.85％，P<0.01)。鹽酸甲氯芬酯膠囊和HupA片聯(lián)合用藥能較明顯地改善輕、中度VD患者的癡呆癥狀和腦卒中后的神經(jīng)功

能缺損，同時不良反應(yīng)少，是治療VD的較佳治療方案。

3HupA對多梗死性癡呆的作用

隨著人口老齡化，復(fù)發(fā)性腦梗死的發(fā)病率不斷升高。腦梗死復(fù)發(fā)易導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降，產(chǎn)生多梗死性癡呆(multi－infarct dementia，MID)。MID在本質(zhì)上仍屬VD范疇，約占全部VD患者的39％。MID可以采取一定的措施預(yù)防和治療，其中早期治療對患者預(yù)后非常重要。

唐慧玲選擇102例MID患者，隨機分成治療組和對照組各51例。治療組給予HupA片0.1 nag，bid；對照組給予腦復(fù)康片800 mg，tid。兩組均治療12 wk。治療前、后采用MMSE和ADL量表評定療效。結(jié)果顯示，治療組在12wk時的MMSE得分明顯高于腦復(fù)康組(P<0.05)，ADL得分低于腦復(fù)康組(P<0.05)，有效率(86.27％)和顯效率(64.7％)均高于腦復(fù)康組(分別為68.63％和45.10％)，有顯著性差異(P均<0.05)。宋志秀等將40例MID患者隨機分為兩組，兩組均給予川芎嗪、腸溶阿司匹林和胞二磷膽堿等藥物治療，治療組加服HupA 0.1 mg/次，bid，連續(xù)服用12 wk。治療前、后按MMSE、CDR和ADL進行療效評定。結(jié)果顯示，治療組的認(rèn)知功能和日常生活能力明顯改善，與對照組相比，差異有顯著性(P均<0.05)。因此，對于MID，除針對其病因進行治療外，聯(lián)用HupA有助于提高療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

4HupA對輕度認(rèn)知功能障礙的作用

輕度認(rèn)知功能障礙(MC[)是指介于正常老化和早期癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，有記憶障礙或認(rèn)知損害，但還未達到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI人群為老年癡呆的高危人群，對其進行干預(yù)具有臨床意義。程熙等選擇47例MCI患者隨機分成兩組，治療組24例，對照組23例。兩組均維持既往基礎(chǔ)用藥，治療組在此基礎(chǔ)上每日加服HupA 0.2 mg，連續(xù)12 wk。兩組患者用藥前、后接受MMSE評定認(rèn)知功能狀況，結(jié)果顯示，治療組的MMSE評分提高，與對照組相比，差異有顯著意義(P<0.05)。

HupA對改善中、老年人語詞記憶障礙也有一定的效果。常蜀英等選擇50例中、老年記憶功能障礙患者，采用自身交叉、雙盲法分別給予HupA 0.1 mg和安慰劑，bid，療程2 wk。服藥前、后測定語詞記憶能力，輔以腦地形圖和血膽堿酯酶活力檢查。結(jié)果顯示，輕、中度記憶功能障礙患者服用安慰劑后的回憶總教分別增加0.91±3.60和0.86±1.79分，而服用nupA后分別增加6.05±2.87和6.43±2.24分，長時再現(xiàn)數(shù)、長時記憶數(shù)、恒定長時再現(xiàn)數(shù)、未經(jīng)提醒回憶數(shù)也相應(yīng)增加；服用安慰劑后短時再現(xiàn)數(shù)分別增加0.90±3.32和0.71±2.95分，而服用HupA后分別減少1.90±3.78和2.36±2.62分，不恒定長時再現(xiàn)數(shù)、提醒數(shù)和經(jīng)提醒回憶數(shù)也有類似的變化，這些變化在統(tǒng)計學(xué)上有顯著或極顯著性。即：HupA對輕、中度中、老年記憶功能障礙患者的語詞銘記、保持和再現(xiàn)能力的提高有一定療效，但其對記憶功能嚴(yán)重低下者無明顯作用。試驗未發(fā)現(xiàn)HupA有嚴(yán)重不良反應(yīng)和會明顯抑制外周血膽堿酯酶。

5HupA對其它認(rèn)知、記憶功能障礙的作用

抑郁癥患者普遍存在認(rèn)知功能減退和生活質(zhì)量下降，而抗抑郁藥物雖然可以緩解抑郁癥狀，改善部分認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，但不能使其完全恢復(fù)到病前水平，且部分抗抑郁藥物本身還有加重認(rèn)知損害的不良反應(yīng)。高玉峰等在使用抗抑郁藥物治療抑郁癥的同時探討了聯(lián)用HupA對抑郁癥患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響。作者將100例抑郁癥患者隨機分為研究組(HupA聯(lián)用氟西汀治療)和治療組(單用氟西汀治療)共治療6 wk，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組的WCST的總測驗次數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)和隨機錯誤數(shù)分值均下降，正確次數(shù)、完成分類數(shù)和WHO QOL-100分值提高，與治療前以及治療組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，提示HupA能有效改善抑郁癥認(rèn)知功能，從而提高生活質(zhì)量。

認(rèn)知功能損害作為精神分裂癥的基本癥狀之一，近年來已越來越受到臨床的重視。據(jù)統(tǒng)計，精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知功能損害的發(fā)生率達40％～60％。黃長煌等選擇96例精神分裂癥患者，隨機分成單用氯氮平治療組(48例)和氯氮平聯(lián)用HupA治療組(48例)，療程8 wk。在治療前及治療第2、4和8 wk末時分別以韋氏記憶量表修訂版(WMS—RC)測評記憶功能，并以陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評定療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療4 wk后的記憶功能即看顯著改善，而氯氮平組沒有明顯變化；治療8 wk后，聯(lián)合治療組的記憶商總分與氯氮平組比較有高度顯著差異。聯(lián)合治療組的顯效率顯著高于氯氮平組，提示HupA有助于提高精神分裂癥患者的記憶功能，改善認(rèn)知障礙。

6結(jié)語

HupA是一選擇性和可逆性AChE抑制劑，臨床研究已證實治療AD等老年癡呆癥有效。HupA還具有多靶點作用，對其它神經(jīng)退行性疾病也有一定療效。隨著臨床研究的深入，HupA的臨床應(yīng)用必將得到進一步擴大。