促認(rèn)知藥的評介與臨床選擇

盛建華　施慎遜

中圖分類號：R971文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1006－1533(2009)10－0448－03

促認(rèn)知藥(cognitive enhancer)是指治療癡呆患者認(rèn)知功能損害癥狀的藥物，用以改善癡呆患者認(rèn)知功能或延緩認(rèn)知功能的衰減。其主要作用機(jī)制為影響酶的活性及改善腦組織代謝，或改變癡呆的病理過程，或加強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復(fù)大腦皮層功能及信息傳遞，或改善腦血流供應(yīng)及腦細(xì)胞對氧、葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對腦的損害，使受損腦組織的功能恢復(fù)。促認(rèn)知藥種類較多，常用的一些藥物見表1。長期以來臨床上用于治療腦血管病的后遺癥、腦外傷、CO中毒、腦缺氧等疾病，目前則主要用于老年期癡呆的治療。

1促認(rèn)知藥的種類

1.1膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)

中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，乙酰膽堿是與學(xué)習(xí)記憶有密切關(guān)系的神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能神經(jīng)元的變性是造成癡呆的重要病理因素。膽堿能類藥的促認(rèn)知作用主要通過以下三條途徑來實現(xiàn)：通過給予乙酰膽堿前體直接增加可利用的乙酰膽堿濃度；通過膽堿脂酶抑制劑以阻斷乙酰膽堿降解，從而間接增加乙酰膽堿濃度；通過突觸后受體激動劑激活突觸后膽堿能受體。由于第一條途徑的代表藥氯化膽堿和卵磷脂療效不夠理想，而第三條途徑的藥物還在研發(fā)之中，故目前應(yīng)用于臨床的是AchEI。

AchEI是目前阿爾采默病(Alzheimer disease，AD)最主要的治療藥物，他克林、多奈派齊、艾斯能和加蘭他敏是已被美國和歐洲批準(zhǔn)用于輕中度AD治療的藥物。由于他克林對肝功能有損害，已被停用。臨床研究已證實，AohEI不但能改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能，而且還能改善輕中度帕金森病和路易小體癡呆患者的認(rèn)知功能，對癡呆患者伴發(fā)的行為和精神癥狀也有改善作用。目前臨床上使用的AchEI有：1)多奈哌齊(安理申)，通過競爭和非競爭性混合機(jī)制抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高腦內(nèi)的細(xì)胞外乙酰膽堿濃度，療效為劑量依賴性。起始劑量為2.5～5 mg/d，每日一次，睡前口服；4～8 wk增至10 mg/d，此為最大推薦劑量。服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重失眠的病人可改為晨服。2)重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)，屬氨基甲酸類，同時抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)和丁酰膽堿酯酶。該藥對膽堿酯酶的作用為假性不可逆性，即雖然與不可逆性抑制劑一樣同膽堿酯酶結(jié)合，但能夠被膽堿酯酶所代謝。起始劑量是1.5 mg，每日2次。如果能夠耐受，至少2 wk之后可以將劑量增加至3 mg，每日2次；同樣，可以逐漸加量至4.5mg，每日2次；最大劑量6 nag，每日2次。3)石杉堿甲(哈伯因，雙益平)，是從石杉科植物千層塔提取的一種生物堿。本藥是選擇性作用于腦部的可逆性AohEI，其作用特點對真性AchE有選擇性抑制作用，容易通過血腦屏障進(jìn)入腦部，并具有中樞及外周的治療作用。口服：0.1～0.2 mg，bid。4)加蘭他敏，是石蒜科植物中所含的生物堿，為可逆性的膽堿酯酶抑制劑?？诜┝?～15 mg/次，一日3次。AehEI這類藥物共同的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、體重降低、肌肉痛性痙攣、心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、暈厥和疲乏。

1.2谷氨酸受體調(diào)控劑

谷氨酸能系統(tǒng)也與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。動物試驗顯示，興奮谷氨酸能遞質(zhì)系統(tǒng)可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性中毒死亡，形成類似AD病理的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。因此，阻斷谷氨酸受體過度興奮，對神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

鹽酸美金剛作為谷氨酸受體調(diào)控劑，是一種中度親和性、非競爭性的N－甲基－D－天門冬氨酸(N－methyl－D－aspartate，NMDA)受體拮抗劑，與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點結(jié)合?？蓪构劝彼岬呐d奮性毒性，但不影響谷氨酸的正常生理功能。當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時，美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當(dāng)谷氨酸釋放過少時。其還可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。美國FDA批準(zhǔn)美金剛用于治療中重度AD患者。美金剮第一周起始劑量為每日5 mg(半片，晨服)，第二周每日10 mg(每次半片，每日2次)，第三周每日15 mg(早上服1片，下午服半片)，第四周開始以后服用維持劑量每日20 mg(每次1片，每日2次)，每日最大劑量20 mg。不良反應(yīng)有頭暈、意識模糊、頭痛和便秘，禁用于哮喘發(fā)作期、閉角型青光眼、病(態(tài))竇(房結(jié))綜合征和左束支傳導(dǎo)阻滯患者。

1.3抗氧化劑

在衰老過程中，腦組織物質(zhì)和能量代謝異?？蓪?dǎo)致大量自由基產(chǎn)生，而自由基可損害線粒體。研究發(fā)現(xiàn)線粒體損傷是導(dǎo)致AD的重要因素，這可能和線粒體參與細(xì)胞的能量代謝有關(guān)。在體外試驗中還發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白(amy-loid B，AB)可誘導(dǎo)培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞生成過氧化氫，造成細(xì)胞損傷；沉積在AD病人腦中的AB通過對血管的氧化性損傷可導(dǎo)致神經(jīng)元變性?？寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┠鼙Ｗo(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受AB的神經(jīng)毒作用。國際上用于AD治療的這類藥物主要有維生素E(Yit E)和司來吉蘭(Selegiline)。就Vit E而言，國外治療AD的劑量為200～3000 IU/d，但其制造工藝不同于國內(nèi)。司來吉蘭是一種選擇性B型單胺氧化酶抑制劑，是一種具神經(jīng)保護(hù)作用的抗氧化劑，長期服用可降低自由基和其它神經(jīng)毒素的濃度。目前的臨床研究僅發(fā)現(xiàn)這類藥在減緩AD病人功能減退方面優(yōu)于安慰劑，缺乏提高病人認(rèn)知功能的證據(jù)。

1.4抗炎藥、雌激素和他汀類藥物

免疫反應(yīng)和炎癥在AD的神經(jīng)元的破壞中可能起作用，通過對AD患者血清學(xué)、腦脊液和死后腦組織的系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)存在大量特征性的免疫反應(yīng)。因此提出了用抗炎藥(包括非甾體類抗炎藥物和糖皮質(zhì)激素)治療，以緩解AD組織破壞的進(jìn)程或預(yù)防疾病的發(fā)生。雌激素對腦功能有較多的影響，尤其是認(rèn)知功能，被認(rèn)為與AD的病理機(jī)制有關(guān)。雌激素受體位于海馬，海馬與記憶有關(guān)，AD患者的海馬是縮小的。雌激素能增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的釋放，在動物試驗中發(fā)現(xiàn)能增加CA。海馬區(qū)的錐體細(xì)胞突觸。其它可能的機(jī)制是可以降低AB的沉積和調(diào)節(jié)糖代謝及腦血流。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)雌激素可以保護(hù)病人不發(fā)生AD。但非甾體類抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素和雌激素長期使用會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，有的甚至是嚴(yán)重的不良后果。因此，目前還不主張用于治療癡呆病人。他汀類藥物有調(diào)脂和抗炎等作用，能減少心腦血管事件，但缺乏治療癡呆的臨床證據(jù)。除膽固醇血癥者外，不推薦使用他汀類藥物治療癡呆。

1.5腦血管擴(kuò)張劑

這類藥具松弛小動脈血管壁平滑肌作用，促使血管舒張和增加腦血流，提高腦皮質(zhì)細(xì)胞的供血供氧。迄今尚未完全證明現(xiàn)有腦血管藥物對AD和血管性癡呆(vascular de-mentia，VD)確有可靠的療效。盡管如此，腦血管擴(kuò)張劑仍

作為一類合法的治療藥物，長期在臨床上用于治療某些腦血流減少的腦缺血性疾病，對VD有一定的療效。對AD療效不理想，在臨床上僅作輔助性藥物治療。代表藥物有桂利嗪等。

1.6鈣離子拮抗劑

鈣離子拮抗劑目前廣泛用于臨床，因為有日益增多的證據(jù)提示過度的鈣流入是腦皮質(zhì)細(xì)胞死亡的一個可能機(jī)制。特別是膽堿能缺損的老人往往有鈣的代謝改變，AD也有證據(jù)提示鈣的自身穩(wěn)定性發(fā)生改變。代表藥物有尼莫地平、氟桂利嗪等，用于治療AD、VD及混合性癡呆，可能改善患者的認(rèn)知功能，延緩VI)患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展，降低血管性不良事件的發(fā)生。

1.7腦代謝賦活藥物

此類藥物主要是促進(jìn)腦皮質(zhì)細(xì)胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而起到增強(qiáng)記憶力，增強(qiáng)患者反應(yīng)性和興奮性，改善和消除精神癥狀作用，故又稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改善劑。對老年癡呆、血管性癡呆和其它類型癡呆患者的認(rèn)知功能，可能有改善作用。目前臨床常用的有：1)麥角堿衍生物，代表藥有雙氫麥角堿、尼麥角林等。2)γ－氨酪酸及衍生物，代表藥有腦復(fù)康、阿尼西坦等。3)VitB6衍生物吡硫醇，又稱腦復(fù)新。

1.8其它藥物

1)都可喜，為抗缺氧藥，通過烯丙哌三嗪提高血氧濃度，用于需要氧的血管性或代謝性疾病。2)腦活素，是一種從豬大腦中提取的多種氨基酸混合物的水溶液，可加強(qiáng)膽堿酯酶活性，增加腺苷酸環(huán)化酶活性，向腦細(xì)胞直接提供所需要的適當(dāng)氨基酸順序的肽，增加大腦活動所需要的葡萄糖的供應(yīng)。靜滴10～30 mL用250 mL生理鹽水稀釋慢滴，每天1次，連用8～10 d。3)銀杏葉提取物，可通過改善腦血液循環(huán)及拮抗氨基酸受體的作用保護(hù)腦功能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用為抗炎、抗氧化，從而提供膜保護(hù)作用，可用于腦器質(zhì)性疾病引起的認(rèn)知障礙。

2治療原則

絕大多數(shù)癡呆病人均為腦器質(zhì)性疾病所引起，尤其是VD和AD。從病理組織學(xué)觀點來看，癡呆早期腦細(xì)胞處于細(xì)胞內(nèi)亞結(jié)構(gòu)的改變，如果及時治療，可以阻止細(xì)胞結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步惡化。而癡呆晚期，腦細(xì)胞處于不可逆的死亡狀態(tài)，則失去治療的機(jī)會。臨床治療實踐表明，早期癡呆患者比晚期癡呆患者療效好。因此，對于癡呆患者應(yīng)早期診斷和早期治療。

迄今為止，被臨床研究證實有確切提高癡呆患者認(rèn)知功能的藥物僅有2類。一類是AchEI，另一類為谷氨酸受體調(diào)控劑——鹽酸美金剛。這2類藥物雖然能改善患者的認(rèn)知功能，但并不能從根本上阻止病情的發(fā)展。臨床首先應(yīng)以這兩類藥物作為治療的基礎(chǔ)用藥，輕中度癡呆可選用AchEI，中重度癡呆可選用鹽酸美金剛。在以此兩類藥物作為基礎(chǔ)用藥的前提下，可適當(dāng)合用其它種類的促認(rèn)知藥物作為輔助用藥。

AchEI可在明確診斷后的任何時候使用，原則上2種AehEI不可合用，如一種膽堿酯酶抑制劑使用一段時間感覺效果有所減退，可換用其他同類藥物，由于作用受體有所差別，仍可能有效。如一種膽堿酯酶抑制劑使用在緩慢加量后仍有不能耐受的胃腸道副作用，亦可換用其他同類藥物緩慢加量。由于老年AD患者中往往伴有血管危險因素，或在疾病過程中伴發(fā)腦血管事件，故在臨床實踐中有時很難將AD與血管致病因素完全隔離。AebEI常常可與改善腦代謝的藥物、鈣離子拮抗劑、腦血管擴(kuò)張劑等合用，在此過程中仍應(yīng)明確AchEI為基礎(chǔ)用藥，千萬不要本末倒置。美金剛可單用，亦可與膽堿酯酶抑制劑及改善腦代謝的藥物、鈣離子拮抗劑、腦血管擴(kuò)張劑等合用，從而進(jìn)一步改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量“Tariot PN等”報道美金剛與多奈哌齊合用的療效，在認(rèn)知功能、生活能力、行為表現(xiàn)和臨床總體情況方面，均優(yōu)于單藥治療。

促認(rèn)知藥作用一般比較輕微，效果也逐漸出現(xiàn)，因此需經(jīng)過足夠療程(一般為6個月)后才能評定促認(rèn)知藥的療效，目前國際上評價促認(rèn)知藥的臨床藥物試驗療程通常為6個月至2年。如有效則需要長期甚至終身使用。

3AD藥物治療的動態(tài)

AD的病因目前還不清楚，其治療涉及各學(xué)科。近年來，人們試圖通過AD的病理組織學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)等研究來治療AD，但這些療法均處于實驗階段，主要有：1)神經(jīng)生長因子及營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)，但完整的NGF不能通過血腦屏障(blood—brain bar-rier，BBB)，因而有人希望設(shè)計NGF活性肽以通過BBB。2)抗β－淀粉樣蛋白產(chǎn)生的藥物，如Ap疫苗，但進(jìn)入臨床試驗階段時，6％的受試者出現(xiàn)腦膜腦炎，試驗被迫中止。如針對釋放AB43產(chǎn)生的酶類的藥物，包括β分泌酶和γ分泌酶，開發(fā)這些酶的抑制劑是目前的研究熱點之一。3)抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)藥物，包括抑制糖原合成酶3B(GSK－3B)、周期素依賴性蛋白激酶5(edk5)和其他的tau激酶，恢復(fù)蛋白質(zhì)磷酸酶－2A(PP2A)活性等。