抗抑郁藥的合理使用

諸索宇　施慎遜

中圖分類號：R971.43文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1006－1533(2009)10－0441－04

抑郁癥的高患病率(年患病率在2.7％～10.3％，終身患病率在7.8％～17.1％)、嚴(yán)重的社會功能損害(世界衛(wèi)生組織估計到2020年抑郁癥會成為第二大致殘性的疾病)及由此造成的沉重疾病負擔(dān)已成為重大的公共衛(wèi)生問題，對抑郁癥的早期識別、早期治療是其防治的重點。由于抑郁癥患者因伴發(fā)的軀體癥狀而首診于綜合性醫(yī)院，綜合醫(yī)院醫(yī)生使用抗抑郁藥的機會也逐漸增多。因此，抗抑郁藥的合理使用不僅僅是專科醫(yī)生需要考慮的問題，也是綜合醫(yī)院醫(yī)生需要考慮的問題。本文就綜合醫(yī)院醫(yī)生如何合理使用抗抑郁藥物進行討論。

1當(dāng)前使用的抗抑郁藥

抑郁癥的病因和發(fā)病機制至今尚未完全闡明，按抑郁癥的神經(jīng)單胺理論，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降是抑郁癥的主要病理改變。抗抑郁藥物的研發(fā)和治療已經(jīng)歷了幾十年，早期發(fā)現(xiàn)了三環(huán)類抗抑郁藥物如丙咪嗪，20世紀(jì)90年代又研發(fā)了一些新一代抗抑郁藥物如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。目前抗抑郁藥物種類很多，臨床醫(yī)生在治療抑郁癥時可選擇的余地較大。因此在臨床的實際應(yīng)用中，有必要遵循一定的原則來選擇抗抑郁藥物合理地使用。抗抑郁藥的作用機理是通過提高中樞多巴胺(DA)、5－羥色胺(5－HT)、去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮作用的。根據(jù)各種抗抑郁藥物不同的作用機制，目前上市的抗抑郁藥物主要品種見表1。

2選擇抗抑郁藥取決的因素

如何選擇和使用抗抑郁藥對抑郁癥整個的治療方案至關(guān)重要，目前已經(jīng)上市的抗抑郁藥物很多，且都以抑郁癥為適應(yīng)證，但哪種抗抑郁藥對實際臨床工作中遇到的特定病人更適合?對綜合醫(yī)院醫(yī)生來說是一個比較困難的選擇。因此，臨床醫(yī)生在進行抗抑郁藥物的選擇時需要考慮多個方面的因素，主要包括抑郁障礙的亞型、疾病具體的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、治療狀況和家族史等。這些因素的綜合判斷對抗抑郁藥物的選擇很有意義，因為這些因素會影響到藥物治療的效果和不良反應(yīng)。

3抑郁障礙發(fā)作期的抗抑郁藥治療

對于臨床醫(yī)生而言，在選擇抗抑郁藥物種類、加量、減量、換藥、停藥、合并用藥等一系列的過程中有許多值得注意的地方。通常，由于治療環(huán)境的不同(住院病人還是門診病人，?？七€是普通醫(yī)院)、抑郁發(fā)作的癥狀以及類型不同、過去的用藥情況及藥物因素對當(dāng)前抗抑郁藥物的選擇有決定性作用。對于綜合性醫(yī)院非專業(yè)醫(yī)生，推薦使用高耐受性和藥物相互作用不明顯的抗抑郁藥物，一般首選SSRIs類抗抑郁藥物，或者其他新的不良反應(yīng)少、容易接受的抗抑郁藥物。應(yīng)用的劑量，推薦從最低有效劑量開始，以確保較好的耐受性。如果沒有不良反應(yīng)，或者不良反應(yīng)輕，可逐漸加量至常規(guī)的劑量(見表1)，直至癥狀緩解。

抗抑郁藥物治療早期對抑郁癥狀的評價很重要，因為患者早期對藥物的反應(yīng)及癥狀的改善是判斷預(yù)后和確立之后的治療方案的主要依據(jù)。一般認為在治療后的前兩周，如果缺乏療效(改善<20％)則高度提示在接下來幾周的治療中療效會欠佳。對于一種抗抑郁藥物無效的患者，通常的選擇是換用其他作用機制的藥物替代；而部分有效的患者則可以選擇加大劑量或使用增效劑；仍然部分有效的話，可以選擇聯(lián)合用藥。對于非首次用藥的患者，例如先前使用過氟西汀或不可逆的MAOIs，需要2 wk的清洗期(如果是氟西汀換到不可逆的MAOIs則清洗期要延長到5wk)，否則，容易發(fā)生5－HT綜合征。需要注意的是：在換藥過程中，不能將抗抑郁藥物突然停用，因為這樣做可能會引起停藥綜合征。雖然不同的藥物發(fā)生率不同，但研究報道的各類抗抑郁藥物的平均停藥綜合征發(fā)生率在20％左右。不同類型的抗抑郁藥物，特別是MAOIs、文拉法辛和SSRIs(帕羅西丁明顯，而氟西汀、艾司西酞普蘭少見)均有可能發(fā)生停藥綜合征。

4抗抑郁藥物的不良反應(yīng)

抗抑郁藥物的不良反應(yīng)是選擇抗抑郁藥必須考慮的一個重要因素。新一代的抗抑郁藥物具有神經(jīng)遞質(zhì)的高選擇性的特點，使得它們的安全性和耐受性比傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥物大為提高，成為臨床的一線用藥。盡管如此，對各種抗抑郁藥物的不良反應(yīng)的了解和注意仍顯得十分重要。例如SNRIs類抗抑郁藥物可以引起震顫、煩躁不安和睡眠障礙；SSRIs類抗抑郁藥物可以出現(xiàn)惡心、頭痛、激越、性功能障礙等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的產(chǎn)生與藥物作用的受體和神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)，TCAs抗抑郁藥物由于作用受體較多，引起的不良反應(yīng)也較多，其中抗膽堿能和抗組織胺類的不良反應(yīng)受到特別的關(guān)注，特別是在過量服用時潛在的心血管毒性作用限制了它的使用。表2列出了不同受體和神經(jīng)遞質(zhì)與不良反應(yīng)的對應(yīng)關(guān)系，以供臨床醫(yī)生選用時參考。

5抗抑郁藥的轉(zhuǎn)換和聯(lián)合使用

當(dāng)單一用藥(即使已經(jīng)加大到最大劑量)治療無效時，通常需要換藥。最近的抑郁證序貫治療研究發(fā)現(xiàn)：約25％的患者在西酞普蘭治療無效后，更換舍曲林、布普品(bupropion)或文拉法辛有效。如果治療是部分有效，中斷之前的抗抑郁藥物治療是不明智的，這樣反而增加了癥狀惡化的風(fēng)險。這時可以考慮合并另一種抗抑郁藥或增效劑，這種策略對部分患者來說更為有效。聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險同時存在，通常選擇另一種作用機制不同或有雙重作用機制的抗抑郁藥物聯(lián)用。而用于增效的增效劑其本身不一定對抗抑郁治療有特別的作用，但可以提高患者對抗抑郁藥的反應(yīng)性，例如鋰鹽、甲狀腺素、吲哚洛爾、丁螺環(huán)酮。

6結(jié)語

目前判斷一種抗抑郁藥物是否有效需要2～8 wk的時間。研究發(fā)現(xiàn)大部分抗抑郁藥物的療效在50％～65％之間，通常在4～8 wk內(nèi)使抑郁癥狀減輕至少50％。一些基礎(chǔ)研究試圖預(yù)測哪種抗抑郁藥物對患者有更好的療效，比如分析腦脊液中5－HT代謝產(chǎn)物5－羥吲哚醋酸(5－HIAAA)和尿液的3－甲氧－4羥苯已二醇(MHPG)、患者腦電圖、以及5－HT相關(guān)基因等客觀指標(biāo)，但目前尚等。

在聯(lián)合用藥之前，必須考慮藥物之間的相互作用。新型的抗抑郁藥物(如：SSRIs)在聯(lián)合用藥時比TCAs和MAOIs發(fā)生藥物相互作用影響要小。一般不贊同MAOIs類藥物與TCAS、SSRIs類或文拉法辛聯(lián)合應(yīng)用。所有的新型的抗抑郁藥物在與SSRIs類(包括鋰鹽)一起合用時，均有可能引起5－HT綜合征。另外，其他藥物的存在對抗抑郁藥物的濃度也會產(chǎn)生影響，特別對那些共用同一種肝內(nèi)代謝途徑的藥物來說更是如此。常見的藥物相互作用主要涉及對肝臟代謝的抑制，源于細胞色素酶(CYP酶)所催化的共同代謝過程，不同藥物如果經(jīng)由相同的酶代謝則會影響到藥物的代謝率，例如卡馬西平、地高辛、三唑侖及阿普唑侖等在與奈法唑酮合用時，血漿濃度會升到非常危險的程度，而氟西汀和帕羅西汀是CYP 2D6的抑制劑，可以導(dǎo)致抗心律失常藥、β－受體阻滯劑及阿片類藥物的濃度升高，因此在聯(lián)合用藥時監(jiān)測血藥濃度是非常有必要的?？挂钟羲幬锱c其他不同種類藥物對CYP450酶亞型的影響見表3。

未發(fā)現(xiàn)敏感而特異的預(yù)測指標(biāo)。因此，在臨床實踐中仔細的病史采集、診斷、合理應(yīng)用抗抑郁藥物，仍然最為重要。