含肽藥物化妝品研究現(xiàn)狀

藥物化妝品是用于改善衰老肌膚外觀的局部用膏霜和乳液。這類(lèi)產(chǎn)品未經(jīng)測(cè)試,也未經(jīng)批準(zhǔn)為藥物,之所以在競(jìng)爭(zhēng)白熱化的化妝品市場(chǎng)占有一席之地完全得益于對(duì)其活性成分體外研究得出的理論性功效。肽類(lèi)是氨基酸的短鏈序列,目前在藥物化妝品中的應(yīng)用迅速擴(kuò)大。

目前,藥物化妝品中應(yīng)用的肽類(lèi)主要有三類(lèi):信號(hào)肽、影響神經(jīng)遞質(zhì)肽和載體肽。當(dāng)然,活性成分必須以穩(wěn)定形式傳遞到作用靶位而且能夠產(chǎn)生預(yù)期的體內(nèi)生物效應(yīng)才能夠說(shuō)具有臨床功效。下面將論述目前市場(chǎng)上流行的藥物化妝品肽類(lèi)、已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于它們的理論功效及其在藥物化妝品中的實(shí)際應(yīng)用。

背景知識(shí)介紹

藥物化妝品是用于改善衰老肌膚外觀的局部用膏霜和乳液。它不僅僅是起到遮蓋和修飾作用的化妝品,也不歸類(lèi)于改變細(xì)胞功能的藥物。在過(guò)去的二十多年里,藥物化妝品越來(lái)越受到消費(fèi)市場(chǎng)的歡迎。

令人最感興趣的一類(lèi)是肽基,這些小的序列氨基酸鏈添加進(jìn)化妝品配方中可改善肌膚衰老的跡象。大多數(shù)研究表明,氨基酸和肽類(lèi)在逆轉(zhuǎn)肌膚衰老跡象方面的作用是其愈合傷口之外的間接療效。早在上世紀(jì)三十年代,酵母提取液就已經(jīng)用于加速愈合傷口的藥物。隨著科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展,從發(fā)酵酵母提取液中獲取蛋白質(zhì)組分已成為現(xiàn)實(shí)。通過(guò)對(duì)這種蛋白質(zhì)提取液的研究證明了其具有愈合傷口和提高膠原合成的雙重功效,它們的作用應(yīng)該歸因于那些由生長(zhǎng)酵母利用酶法制造的低分子肽類(lèi)。從理論上講,肽類(lèi)上調(diào)細(xì)胞增長(zhǎng)因子,作為刺激血管生成和肉芽組織以及新膠原合成的結(jié)果皮膚開(kāi)始愈合。到目前為止,已經(jīng)從釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)鑒定出500多種蛋白質(zhì)。肽類(lèi)藥物化妝品從這些早期科學(xué)技術(shù)重大突破中誕生了。

信號(hào)肽

具有提高成纖維細(xì)胞生成膠原或減少膠原酶分解既有膠原的肽類(lèi),潛在地將會(huì)改善無(wú)論是老年人還是光老化肌膚可見(jiàn)細(xì)紋和粗皺紋的臨床癥狀。對(duì)傷口愈合以及染色體對(duì)人肌膚成纖維細(xì)胞作用等研究,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些生物活性氨基酸鏈。體外試驗(yàn)中它們?cè)诖碳と苏嫫こ衫w維細(xì)胞增長(zhǎng),體內(nèi)試驗(yàn)會(huì)減小皺紋的寬度和長(zhǎng)度。下面將討論幾種新型信號(hào)肽。

在一項(xiàng)對(duì)彈性蛋白肽的研究中發(fā)現(xiàn)了纈氨酸-甘氨酸-纈氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸肽,它能顯著刺激人真皮成纖維細(xì)胞生成,同時(shí)向下調(diào)控彈性蛋白表達(dá)。此外,這種氨基酸序列顯示出對(duì)成纖維細(xì)胞的趨化性。肽同棕櫚酸結(jié)合目的是幫助肽向肌膚表皮滲透,這種復(fù)合物現(xiàn)在以棕櫚酰寡肽的名稱(chēng)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售,多種藥物化妝品均有應(yīng)用。

研究最多的以及最流行的信號(hào)肽是存在于I型前膠原的賴(lài)氨酸-蘇氨酸-蘇氨酸-賴(lài)氨酸-絲氨酸(KTTKS)序列,研究人員已經(jīng)證明這種五肽能刺激反饋調(diào)節(jié)新膠原合成過(guò)程,進(jìn)而提高細(xì)胞外基質(zhì)蛋白諸如I型和II型膠原以及纖維連接蛋白的生成數(shù)量。為了增強(qiáng)透皮效果進(jìn)而到達(dá)真皮發(fā)揮作用,KTTKS要與棕櫚酸結(jié)合。目前市場(chǎng)上出售的這種商品有棕櫚酰五肽-3或Sederma公司的產(chǎn)品Matrixyl。在一項(xiàng)有93位年齡35-55歲的白人婦女參加的為期12周雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌膚對(duì)棕櫚酰五肽-3耐受性很好,運(yùn)用定量技術(shù)結(jié)合專(zhuān)家小組對(duì)肌膚成像分析表明,棕櫚酰五肽-3在改善皺紋和細(xì)紋方面均比安慰劑有顯著性改善。

影響神經(jīng)遞質(zhì)肽

目前研發(fā)的藥物化妝品中添加影響神經(jīng)遞質(zhì)肽是利用其模擬肉毒神經(jīng)毒素除皺的作用?，F(xiàn)在,只有A型肉毒神經(jīng)毒素(BTX-A)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于皮下、皮內(nèi)和肌內(nèi)注射去除面部皺紋。所有A-G血清型肉毒神經(jīng)毒素都是單鏈多肽,它們分三個(gè)步驟抑制神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)上乙酰膽堿的釋放。單鏈多肽被蛋白酶激活并裂解成含有重鏈基和輕鏈基的雙鏈。裂解之后,重鏈基與突觸前神經(jīng)末梢上的高親和性受體結(jié)合,使肉毒素進(jìn)入細(xì)胞。輕鏈基是一種鋅依賴(lài)的內(nèi)肽酶,裂解神經(jīng)末梢膜內(nèi)側(cè)負(fù)責(zé)對(duì)接乙酰膽堿小囊泡上的膜蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)裂解會(huì)抑制小囊泡與神經(jīng)膜的融合,防止乙酰膽堿釋放進(jìn)NMJ 。BTX-A細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)是分子量為25kDa (SNAP-25)的突觸體相關(guān)蛋白,這種蛋白質(zhì)對(duì)于同突觸前囊泡成功對(duì)接并釋放乙酰膽堿是必不可少的。相反,B型肉毒神經(jīng)毒素(BTX-B)裂解小囊泡相關(guān)的膜蛋白(VAMP),也就是突觸泡蛋白。VAMP和SNAP-25一樣,對(duì)于突觸囊泡與突觸前膜對(duì)接和融合并釋放乙酰膽堿的過(guò)程是必不可少的。使用這些多肽抑制面部表情內(nèi)在肌的反復(fù)收縮,進(jìn)而減少引起面部紋線(xiàn)的過(guò)度運(yùn)動(dòng)。據(jù)報(bào)道,目前市售藥物化妝品中添加的影響神經(jīng)遞質(zhì)肽是發(fā)揮其減少面部肌肉收縮,并通過(guò)提高最小的肌肉活動(dòng)閾值即需要更多信號(hào)產(chǎn)生肌肉運(yùn)動(dòng)并減少潛意識(shí)肌肉運(yùn)動(dòng)等減少皺紋和細(xì)紋。

乙酰六肽-3(AC-gly glu-met-gln-arg-arg-NH2)也是一種模仿N-末端蛋白SNAP-25合成肽,它抑制SNARE的生成能夠抑制兒茶酚胺的釋放。目前,市場(chǎng)上以阿基瑞林(Argireline)商品名出售,供應(yīng)商有麥卡錫(天津)國(guó)際貿(mào)易有限公司。乙酰六肽-3通過(guò)防止三重SNARE復(fù)合物的生成達(dá)到抑制小囊泡對(duì)接的目的。一項(xiàng)由10位女性參與的應(yīng)用5%乙酰六肽-3面霜的開(kāi)放性試驗(yàn),試驗(yàn)方法為每天涂敷兩次,共進(jìn)行30天。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與硅酮面霜對(duì)照品相比,有27%的受試者眼周皺紋有改善。從理論上講,這種肽能模擬肉毒素注射除皺的功效。

載體肽

載體肽就是起到穩(wěn)定并傳遞傷口愈合必需的微量元素以及酶法生產(chǎn)過(guò)程的功能。最常見(jiàn)的載體肽是用于將銅運(yùn)載到細(xì)胞內(nèi)。銅是一種增強(qiáng)傷口愈合、加速酶法生產(chǎn)過(guò)程以及血管發(fā)生的微量元素。銅對(duì)肌膚的療效有幾種機(jī)制。賴(lài)氨酰氧化酶是參與膠原和彈性蛋白合成的一種重要的酶,它的功效發(fā)揮取決于銅的作用。酪氨酸酶和細(xì)胞色素-C氧化酶發(fā)揮作用同樣也需要銅的參與?；A(chǔ)科學(xué)研究已經(jīng)闡明了游離基對(duì)肌膚光老化的有害作用。超氧化物歧化酶充當(dāng)了一種重要的抗氧化劑作用,在其發(fā)揮抗氧化作用過(guò)程中同樣也需要銅作為輔助因子的參與。銅是膠原和彈性蛋白生成的主要輔助因子,它向下調(diào)控金屬蛋白酶(MMPs)并降低膠原酶的活性。賴(lài)氨酰氧化酶是一種膠原和彈性蛋白生成過(guò)程中重要的酶,銅同時(shí)還是賴(lài)氨酰氧化酶所需要的輔助因子。三肽復(fù)合物甘氨酰-L-組氨酰-L-賴(lài)氨酸(GHK)自發(fā)地同銅結(jié)合成復(fù)合物,使得銅容易被細(xì)胞攝取。人們?cè)诩?xì)胞外基質(zhì)蛋白如α-鏈膠原中發(fā)現(xiàn)了這種肽序列,并確信它是在皮膚創(chuàng)傷和炎癥時(shí)釋放出來(lái)。作為藥物化妝品,銅肽被認(rèn)為能提高肌膚緊致、改善肌膚紋理和細(xì)紋并能減輕色素沉著過(guò)度等。GHK-銅復(fù)合物提高金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制劑(MMP/TIMPs)的濃度,幫助重新塑造肌膚組織。GHK-銅復(fù)合物還激發(fā)膠原I 、葡糖胺聚糖、細(xì)胞色素-C氧化酶和酪氨酸酶。如前所述,這種肽還被認(rèn)為是有修復(fù)膠原的作用,但是其增強(qiáng)銅傳遞的能力是其治療光老化肌膚主要作用。無(wú)論是三肽本身還是銅-三肽復(fù)合物均具有刺激膠原的功效。這種載體肽-銅的結(jié)合物還被發(fā)現(xiàn)能提高M(jìn)MP-2 和 MMP-2 mRNA以及TIMP-1和TIMP-2的濃度。因此,它可以發(fā)揮膠原重塑的作用。應(yīng)用GHK-Cu復(fù)合物治療大鼠傷口以及對(duì)培養(yǎng)的大鼠成纖維細(xì)胞的作用研究時(shí)發(fā)現(xiàn),這種復(fù)合物無(wú)論對(duì)I型膠原還是糖胺聚糖(GAGs)的硫酸皮膚素以及硫酸軟骨素均有刺激作用。人纖維母細(xì)胞培養(yǎng)在添加三肽-銅復(fù)合物后,顯示硫酸皮膚素和硫酸肝素的合成均有提高。在受試者人數(shù)有限的臨床試驗(yàn)中,涂敷含銅-肽復(fù)合物作為活性成分的藥物化妝品后,并未顯示面部細(xì)紋改善以及肌膚密度和厚度的提高等。

結(jié)論

藥物化妝品中的肽是一種新穎的以及流行的治療衰老肌膚的選擇之一。用于證明這類(lèi)活性成分添加進(jìn)護(hù)膚品中是正確的大多數(shù)研究都是體外試驗(yàn)。正如皮膚病醫(yī)師所熟知的,這些試驗(yàn)結(jié)果并不總是轉(zhuǎn)化為體內(nèi)功效。對(duì)于任何要發(fā)揮作用的活性成分,必須要以穩(wěn)定狀態(tài)被有活性皮膚吸收。透過(guò)皮膚屏障的試驗(yàn)并不好做。目前尚缺乏雙盲、安慰劑對(duì)照藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),這也是化妝品行業(yè)對(duì)相關(guān)法規(guī)擔(dān)憂(yōu)的結(jié)果。但是,軟性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和無(wú)對(duì)照的試驗(yàn)證據(jù)提示含肽藥物化妝品有效并在衰老肌膚全面護(hù)膚品中占有一席之地。

李宏編譯 編輯/胡迎春