消化系統(tǒng)藥物不合理使用分析

梁一男　王麗莉

腸道吸收減少

患者，男，31歲，因患HIV感染合并播散性組織胞漿菌病應(yīng)用伊曲康唑維持治療，出現(xiàn)胃食管反流癥狀。給予質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑。應(yīng)用奧美拉唑治療7天后，原已得到控制的組織胞漿菌病出現(xiàn)反復(fù)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血伊曲康唑水平未達(dá)治療劑量。

原因奧美拉唑顯著降低胃酸，改善了患者的燒心癥狀。但是，伊曲康唑只有在上消化道的酸性環(huán)境中才能吸收。由于胃酸受到顯著抑制，結(jié)果導(dǎo)致伊曲康唑吸收減少，達(dá)不到治療濃度。

腎臟排泄降低

患者，女，60歲，因患克羅恩病(穩(wěn)定期)每周皮下注射氨甲蝶呤。因出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，醫(yī)師處方對(duì)乙酰氨基酚無效，患者自行每日服用非處方藥物布洛芬。4周后自覺疲乏無力并出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽。檢查結(jié)果證實(shí)為間質(zhì)性漿細(xì)胞菌感染。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.9×10⁹/L，給予甲酰四氫葉酸后白細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速恢復(fù)正常。

原因氨甲蝶呤主要是由腎小管主動(dòng)排泌自尿中排出。布洛芬降低弱酸的排泌，因而導(dǎo)致氨甲蝶呤蓄積，骨髓抑制作用增強(qiáng)。甲酰四氫葉酸則可以逆轉(zhuǎn)該作用。

首過代謝降低

患者，女，44歲，異位肝移植后應(yīng)用以環(huán)孢菌素為主的免疫抑制劑2年，一般情況穩(wěn)定。但是，因患者擔(dān)心維生素c攝入量不足，每日飲用一大杯葡萄汁。7天后出現(xiàn)頭痛，震顫，血壓及血肌酐升高。查血環(huán)孢菌素濃度為450 ng／ml，明顯高于治療劑量范圍。暫時(shí)停用環(huán)孢菌素直至血環(huán)孢菌素濃度降至正常，臨床癥狀隨之緩解。

原因葡萄汁中的主要成分抑制腸道細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶3A4的活性，而該酶是環(huán)孢菌素滅活的主要途徑，因而導(dǎo)致環(huán)孢菌素首過代謝顯著降低，血中環(huán)孢菌素濃度升高，出現(xiàn)臨床中毒癥狀。細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶3A4的另一個(gè)抑制劑酮康唑亦可影響環(huán)孢菌素滅活。實(shí)際上，基于上述藥物間相互作用原理，有人提出在需要應(yīng)用環(huán)孢菌素預(yù)防器官移植排異反應(yīng)者，若同時(shí)給予酮康唑，可以減少環(huán)孢菌素劑量。

滅活降低

患者，男，71歲，服用硫唑嘌呤治療克羅恩病，病情穩(wěn)定。該例發(fā)生了急性痛風(fēng)發(fā)作。當(dāng)急性發(fā)作平息后，醫(yī)師給予別嘌呤醇(黃嘌呤氧化酶抑制劑)以預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)。2周后，患者出現(xiàn)乏力，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.1×10⁹／L，伴貧血及血小板減少。暫時(shí)停用硫唑嘌呤，血象隨之恢復(fù)正常。

原因別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，而該酶是主要參與硫唑嘌呤代謝的限速酶之一，因而大量藥物轉(zhuǎn)化為硫唑嘌呤的活性代謝產(chǎn)物6－硫?yàn)踵堰?，結(jié)果6－硫鳥嘌呤核苷過量，導(dǎo)致骨髓顯著抑制。

肝臟滅活增加

患者，女，46歲，因自發(fā)性急性腸系膜靜脈血栓形成，發(fā)現(xiàn)Leiden因子V突變，終身服用華法令維持治療，平素服藥劑量恒定。因急性癲癇發(fā)作服用苯巴比妥治療。2周后出現(xiàn)急性腹痛，診斷為急性腸系膜靜脈血栓復(fù)發(fā)。該患者的國際規(guī)劃比值為1.0。

原因苯巴比妥誘導(dǎo)某些肝臟細(xì)胞色素P450酶表達(dá)，由該酶代謝的藥物如華法令滅活增加，致使華法令的抗凝活性降低，促使患者自發(fā)性血栓形成。

協(xié)同增效作用

患者，女，61歲，服用華法令治療慢性房顫。由于出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛自行服用阿司匹林。7天后出現(xiàn)黑便，胃鏡發(fā)現(xiàn)胃黏膜有幾處糜爛滲血，血象基本正常，國際規(guī)劃比值為2。

原因華法令和阿司匹林均可阻礙血液凝固，但是其機(jī)制不同。華法令抑制凝血鏈級(jí)反應(yīng)中的維生素K依賴因子，而阿司匹林則抑制血小板功能。因此，如果這兩種藥物配伍用，則抗凝效果出現(xiàn)協(xié)同增效作用，導(dǎo)致凝血過程中多個(gè)環(huán)節(jié)異常。此外，阿司匹林還可直接損傷胃黏膜，造成消化道出血。華法令和阿司匹林都是與血漿蛋白結(jié)合，因此加服阿司匹林則與華法令競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白，致使血漿游離華法令一過性增加。

相互拮抗作用

患者，男，55歲，患肝硬化、門脈高壓癥，給予低鹽飲食和恒定劑量安體舒通、速尿治療，控制腹水。因出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛自服非處方藥消炎痛。數(shù)天后，下肢出現(xiàn)水腫，腹脹，體重增加。查體證實(shí)有腹水。

原因肝硬化導(dǎo)致腎臟鈉鹽潴留，許多患者均需服用利尿劑以促進(jìn)鈉鹽排泄。非甾體類抗炎藥如消炎痛抑制腎臟生成前列腺素，而前列腺素是維持腎小球?yàn)V過率的關(guān)鍵物質(zhì)。該例服用消炎痛使前列腺素水平下降，結(jié)果腎血流減少，拮抗了利尿劑的作用，導(dǎo)致水鈉潴留。

特異性

患者，男，71歲，患帕金森病服用單胺氧化酶抑制劑司立吉林。腸鏡檢查時(shí)應(yīng)用較大劑量鎮(zhèn)靜止痛劑，包括哌替啶(杜冷丁)。在腸鏡操作過程中，患者血壓顯著升高，并出現(xiàn)發(fā)熱、腸痙攣等。

原因該例系特異性藥物反應(yīng)，即出現(xiàn)的不良反應(yīng)不是兩種藥物中任何一種的典型反應(yīng)。當(dāng)其他單胺氧化酶抑制劑與嗎啡類藥物伍用時(shí)亦可出現(xiàn)上述藥物相互作用。

相互作用：西沙必利＋抗抑郁藥

患者，女，48歲，腹瀉和便秘多年，交替反復(fù)發(fā)生，每日多次大量黏液稀便，常伴有腹脹、腹痛和燒心感。診斷為腸易激綜合征。

用藥阿米替林(20 mg，每晚1次)＋西沙必利(10 mg，3次／日)＋乳果糖口服溶液(15 m1，必要時(shí))＋乳酸菌素片(1.2 g，3次／日)。

原因腸道易激綜合征患者多有胃腸道動(dòng)力學(xué)和精神方面的異常，同時(shí)接受促胃腸動(dòng)力藥和抗抑郁治療較為常見。抗抑郁藥丙米嗪、阿米替林、多塞平等多為三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物，該類藥物主要通過阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。近年來，臨床上應(yīng)用較多的帕羅西汀和氟西汀，是選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(sSRI)。這兩類抗抑郁藥均會(huì)影響西沙必利的藥物作用。

此外，西沙必利與抗抑郁藥同屬于單胺氧化酶抑制劑，均能抑制肝臟細(xì)胞色素氧化酶P450同工酶，故兩類藥物合用會(huì)增強(qiáng)藥物對(duì)肝臟的毒性。

選擇使用：促動(dòng)力藥用于胃黏膜脫垂癥

患者，男，45歲，腹部劇痛，伴惡心嘔吐入院，胃鏡示胃黏膜脫垂，x線鋇餐檢查可見到龕影，診斷為胃黏膜脫垂癥。

用藥法莫替丁(20 mg，2次／日)＋鋁碳酸鎂咀嚼片(1.0 g，3次／日)＋多潘立酮(10mg，3次／日)。

原因胃黏膜脫垂癥包括跨幽門性胃黏膜脫垂(胃一十二指腸脫垂)和逆行性胃黏膜脫垂(胃－食管脫垂)兩種類型，臨床表現(xiàn)為不同程度的上腹痛、飽脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥狀。應(yīng)用促動(dòng)力藥治療胃黏膜脫垂癥，首先須確診究竟屬哪種類型。

臨床上常用的促動(dòng)力藥有甲氧氯普胺(胃復(fù)安)、多潘立酮和枸櫞酸莫

沙必利等。若為胃一十二指腸脫垂，不宜用促動(dòng)力藥，以免加重癥狀，但對(duì)胃一食管黏膜脫垂者可應(yīng)用促動(dòng)力藥，而不宜用解痙藥。同時(shí)應(yīng)注意，促動(dòng)力藥與解痙藥的作用相反，不能同時(shí)應(yīng)用。

未必適當(dāng)：解痙藥治療胸骨后疼痛

胃食管反流病患者因反流物刺激食管引起食管痙攣，可造成胸骨后疼痛。正常人靜息狀態(tài)下，下食管括約肌保持張力性收縮(高于胃內(nèi)壓)，從而阻止胃內(nèi)容物反流入食管。阿托品、氫溴酸山莨菪堿(654-2)等是臨床常用的抗膽堿能解痙藥，其雖然能減少胃酸分泌，解痙止痛，但同時(shí)減弱食管體和胃的蠕動(dòng)，松弛下食管括約肌，使胃排空延遲，導(dǎo)致胃潴留，增加胃食管反流。因此，解痙藥對(duì)緩解胃食管反流病病情不利。

此外，三環(huán)類抗抑郁藥、鈣離子拮抗劑和地西泮等也可降低下食管括約肌張力，臨床上應(yīng)注意避免與解痙藥合用。

慎重選擇：胰腺炎預(yù)防感染用藥

患者，男，36歲，進(jìn)食脂餐并大量飲酒后左上腹持續(xù)性劇痛，伴嘔吐胃內(nèi)容物，診斷為急性重癥胰腺炎。

用藥烏司他汀(10萬Iu，3次／日)＋生長(zhǎng)抑素(6mg／日，250 ug／小時(shí))+泮托拉唑鈉(40mg，2次／日)＋頭孢呋辛鈉(0.5g，2次／日)。

原因重癥胰腺炎患者的胰腺感染率達(dá)40％－70％，其中結(jié)腸的細(xì)菌移位是胰腺感染的主要污染源，包括革蘭陰性細(xì)菌、厭氧菌和真菌。這要求在選用抗生素時(shí)，一定要具有廣譜抗菌活性、覆蓋腸道菌群且能通過血一胰屏障的抗生素。

臨床研究表明，亞胺培南對(duì)所有革蘭陰性或陽性細(xì)菌和厭氧菌均有強(qiáng)力抑菌活性，被推薦為治療胰腺感染的首選方案之一。喹諾酮類抗生素在壞死的胰液或胰腺組織中能達(dá)到最低抑菌濃度，但對(duì)厭氧茵的抗菌活性不強(qiáng)，故治療胰腺感染應(yīng)與甲硝唑合用。第一、第二代頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素在胰腺組織或胰液中的濃度不夠高，其對(duì)治療和預(yù)防胰腺感染無用。

如何防治丙戊酸的藥品不良反應(yīng)?

為了減少丙戊酸對(duì)胃部的刺激，可采取餐后立即服用的方式給藥?；加邢忍煨源x疾病、退變性疾病、腦器質(zhì)性疾病，嚴(yán)重癲癇伴精神發(fā)育遲滯的患者，在聯(lián)合用藥時(shí)更易發(fā)生肝功能受損，宜使用單藥治療。由于本藥可引起出血時(shí)間延長(zhǎng)，在外科手術(shù)或其他急癥治療時(shí)應(yīng)引起注意，必要時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。靜脈注射時(shí)應(yīng)采取泵入的方式，并且要與其他靜脈注射藥物分開注射。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，因?yàn)橥蝗煌Ｋ幙烧T發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。

用丙戊酸替換其他藥物時(shí)，應(yīng)先將丙戊酸鈉用量逐漸增加，然后再將所替代藥物逐漸減少，以達(dá)到維持對(duì)癲癇控制的目的。當(dāng)癲癇癥狀控制欠佳或可能發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，然后根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果和臨床表現(xiàn)調(diào)整用藥劑量。