抗抑郁藥物的生產(chǎn)技術分析

張文濤

摘要:目的 合成鹽酸度洛西汀。方法 以2-乙酰基噻吩、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為起始原料,經(jīng)Mannich反應、硼氫化鈉還原、手性拆分、成醚、單甲基化、成鹽、兩次重結晶等七步制得抗抑郁藥鹽酸度洛西汀,并對原工藝進行了改進。結果及結論 目標化合物的總收率為:24.1%,結構經(jīng)質譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證,純度可達99%,本路線反應條件溫和,原料來源方便,成本低,并經(jīng)中試驗其收率仍在24%左右,說明可以進行工業(yè)化生產(chǎn)。

關鍵詞:抗抑郁 藥物 合成 技術 分析

0 引言

鹽酸度洛西汀(6),化學名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺鹽酸鹽,是一種對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑郁藥,商品名為Cymbalta。2002年9月經(jīng)美國FDA批準治療重型抑郁癥,臨床上用其鹽酸鹽。2004年9月,美國FDA批準了補充適用證,用于治療糖尿病性外因神經(jīng)疼痛。

1 生產(chǎn)方法分析

通過分析比較,選取了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線,并對其進行了改進:在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羥基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)時,采用了未見報道的還原方法,將溶劑改為1:1的乙醇和水克服了專利上的原料溶解不完全,還原不徹底,以至于無法進行下步的手性拆分的關鍵問題;手性拆分時,選用廉價易得的(S)-madelic acid對消旋的產(chǎn)物進行拆分,并通過對溶劑的篩選,選用乙醇作為鹽的重結晶的溶劑,得到光學純度99%以上的鹽酸度洛西汀,從而克服了文獻專利上光學純度低的問題。同時,在成鹽時使用低溫的條件下濃HCl成鹽,避免了文獻中使用濃鹽酸引發(fā)副反應,得不到預計產(chǎn)物的問題。通過對工藝的改進,實驗室合成285g最終產(chǎn)品時,六步的總合成產(chǎn)率高達24.1%。

2 技術 實驗

熔點用XT5顯微熔點測定儀,溫度計未經(jīng)校正,Arian 600MHz核磁共振儀,Agilent 1100 series型液質聯(lián)機,Ruker Smart Apex 型X-射線衍射儀,WZZ-2S數(shù)學自動旋光儀。

2.1 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽(1) 的制備在10L的三口瓶中,加入715ml (6.56mol)2-乙?；绶?674g(8.26mol)二甲胺鹽酸鹽,293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml濃鹽酸和2900ml異丙醇,加熱,攪拌回流,1h后有大量白色固體析出,6h后停止反應。TLC監(jiān)測原料反應完全,Rf=0.66(正已烷:乙酸乙酯=5:1)待反應液冷卻,濾集固體,用250ml×3乙醇洗滌,將白色固體抽真空干燥16h,得白色晶體 1380g。

2.2 N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(2) 的制備在10L三口瓶中,分別加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽1(5.85mol),4L乙醇和2L水,使1全部溶解。室溫攪拌,慢慢加入211.5g NaOH,調(diào)pH值為11～12,然后加入220 g(5.58mol) 硼氫化鈉,室溫攪拌過夜。TLC監(jiān)測反應完全,加入2.5L丙酮,攪拌20min,減壓蒸去乙醇,有白色固體析出,抽濾得1043g白色固體,56℃烘干兩天,得產(chǎn)品1012.6g,產(chǎn)率93.5%,mp:77.3℃～79℃,LC-MS(ESI): m/z 186.1(M+H)+。

2.3 (S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3) 的制備在2L錐形瓶中,加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸,50℃溶于715ml乙醇,然后將扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中,不斷有白色固體析出,漿狀液加熱回流45min,然后室溫下攪拌1h,過濾,白色固體用250ml×3甲基叔丁基醚洗,濾餅用無水乙醇進行重結晶2500ml×2次。

2.4 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4) 的制備在帶有機械攪拌和回流冷凝管的10L三口燒瓶中,于25℃分別加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥處理后的二甲基亞砜。然后慢慢加入84.2g氫化鈉(2.02mol)(60%浸入煤油中),此過程要劇烈的攪拌20min,保持溫度不變,加入29.3g苯甲酸鉀,然后慢慢加入322g (2.2mol)1-氟萘,加料完畢后,加熱至60℃～65℃,直至溶液變?yōu)樽丶t色,攪拌過夜。TLC 監(jiān)測反應完畢,Rf=0.54(二氯甲烷:甲醇=10:1)然后將混合物慢慢倒入4500ml冰水中,慢慢加入36%乙酸900ml將pH調(diào)到4.8。將混合物加熱至25℃,加入1500ml×3正已烷萃取,水相慢慢加入1200ml 5NNaOH將pH值調(diào)到11～12,加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取時有乳化現(xiàn)象,補加水和過濾雜質的方法將乳化現(xiàn)象除出,并且乙酸乙酯是回收使用的)有機相用500ml×2飽和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油487g,產(chǎn)率85%。

2.5 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5) 的制備441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)溶于1970ml甲苯中,然后加熱至55℃。加入18.3g(0.141mol)二異丙基乙基胺,攪拌20min后,慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77 mol),55℃攪拌1.5h,TLC 監(jiān)測反應完畢,Rf=0.30(二氯甲烷:甲醇=12:1)然后加入1500ml 1%NaHCO3,攪拌10min,分層,有機相用0.5NHCl 2000ml洗兩次,然后用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯,加入4L二甲基亞砜,將溶液加熱至45℃,然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。將此堿溶液加熱至70℃攪拌48h,加入5L冰水稀釋,然后加入2160ml乙酸調(diào)pH值為5.0～5.5。加入4500ml正已烷,將溶液攪拌10min,分層。水相加入1000g 50%NaOH調(diào)pH值為11～12,然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取,有機相用300ml×2飽和NaCl溶液洗,然后蒸去乙酸乙酯,干燥,得琥珀油430g。

2.6 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽(6)的制備將430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml無水乙醚中,冰鹽浴,保持溫度在-1℃～0℃,滴加900ml濃HCl,不斷有黃棕色固體析出,本文來自范文中國網(wǎng)www.fw789.com。至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮攪拌此時固體顆粒變?yōu)榧毿〉陌咨槧罱Y晶,干燥后為323g,產(chǎn)率為68%。[α]20D=+124.8 (C=1,甲醇),對照品比旋度[α]20D=122.4°,標準范圍為[α]20D為117°～125°。高效液相測得含量為99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。