糖尿病治療藥研發(fā)新進(jìn)展

黃勝炎

中圖分類號(hào)：R979.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006—1533(2009)08-0376-04

據(jù)預(yù)測(cè)，全球糖尿病患者將從2006年的2.46億例增至2025年的3.8億例。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2030年，發(fā)展中國(guó)家的2型糖尿病患者數(shù)可能占全球的76％(見(jiàn)表1)。此種發(fā)展趨勢(shì)主要是發(fā)展中國(guó)家城市化進(jìn)程迅速，許多人的生活方式逐漸接近發(fā)達(dá)國(guó)家，他們罹患糖尿病與生活方式的改變密切相關(guān)。

近年，國(guó)外批準(zhǔn)上市治療糖尿病的二肽基肽酶-4(DDP－Ⅳ)抑制藥類新藥有磷酸西他利停(sitagliptin phos—phate)和維達(dá)利停(vildagliptln)等。開(kāi)發(fā)的新劑型主要有口服復(fù)方制劑和預(yù)填充筆形注射器。2009年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)原催乳激素抑制藥、多巴胺拮抗藥溴隱亭用于治療2型糖尿病。

1片劑

1.1維達(dá)利停片

諾華公司的Galvus，一日1次治療2型糖尿病。本品是迄今唯一適應(yīng)證面廣且可與其它治療糖尿病藥合用的藥物。劑量規(guī)格：維達(dá)利停50 ms／片，100 mg／片。

維達(dá)利停通過(guò)新型的作用機(jī)制發(fā)揮作用：靶向造成2型糖尿病患者血糖濃度升高的胰島功能障礙。胰島功能障礙與抗胰島素作用是造成2型糖尿病的主要因素。維達(dá)利停能降低高血糖而不增加體重且低血糖發(fā)生率低，這兩種不良反應(yīng)是服用磺酰脲類藥和噻唑烷二酮類藥最常發(fā)生的。

維達(dá)利停與最常使用的口服糖尿病藥合用治療各種2型糖尿病時(shí)可顯著降血糖，包括各族群、老人和未控制血糖濃度的患者。

1.2溴隱亭片

維洛科學(xué)(VeroScience)公司與s2治療公司合作開(kāi)發(fā)的Cyeloset，用于治療2型糖尿病，這是此類藥物中的第一個(gè)由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的。單獨(dú)使用Cycloset或輔以磺酰脲、二甲雙胍加磺酰脲，均可改善對(duì)患者的血糖控制。

Cydoset是美國(guó)FDA頒布“糖尿病治療藥需研究顯示不增加心血管疾病危險(xiǎn)”新準(zhǔn)則后首個(gè)獲準(zhǔn)上市的藥品。以溴隱亭對(duì)3 000例52 wk雙盲安全性研究顯示，與安慰劑相比不加重心肌梗死、休克、因不穩(wěn)定心絞痛住院、充血性心力衰竭和再次血管手術(shù)等心血管疾病。

對(duì)新診斷的2型糖尿病或不能以目前已上市藥物控制血糖的患者，Cyclosa提供了治療糖尿病的一條嶄新途徑。此外，2型糖尿病是心血管疾病高危人群，故本品顯示不增加諸如心臟病發(fā)作等心血管疾病危險(xiǎn)尤為引人注目。

Cycloset代表了治療2型糖尿病的新途徑，對(duì)糖尿病患者來(lái)說(shuō)是首個(gè)靶向人體多巴胺(神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元或神經(jīng)細(xì)胞的化學(xué)遞質(zhì))活性的藥物。多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭增加多巴胺活性。然而，Cycloset在人體內(nèi)改善血糖控制的特異機(jī)制尚不清楚。溴隱亭治療糖尿病的研發(fā)是基于臨床前研究顯示在代謝疾病狀態(tài)時(shí)大腦多巴胺活性低，在2型糖尿病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些因素主要是諸如胰島素抵抗性(人體喪失胰島素降血糖作用的能力)等多種代謝功能障礙。而且，以多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭治療糖尿病的動(dòng)物試驗(yàn)顯示，本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)能啟動(dòng)“重新設(shè)定”和改善對(duì)外周代謝的控制。

臨床前研究表明，增加多巴胺活性可改善糖尿病癥狀，白天增加多巴胺能活性也是重要的。對(duì)糖尿病動(dòng)物研究顯示，在白天特定的時(shí)間增加多巴胺能活性，在生理學(xué)上是改善糖尿病代謝障礙最有效的“重新設(shè)定”生物時(shí)鐘的神經(jīng)化學(xué)作用。Cycbset一日1次早上用藥，口服后不久可產(chǎn)生單一短脈沖式多巴胺激動(dòng)活性。溴隱亭上午改善膳食后的血糖而不增加血漿胰島素濃度，在藥物已基本從血液循環(huán)中清除后的許多小時(shí)還顯示對(duì)2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。Cycloset對(duì)3000例1年的安全性研究顯示，治療2型糖尿病每日劑量可達(dá)4.8 mg。

2口服復(fù)方片

2.1復(fù)方鹽酸吡格列酮／鹽酸二甲雙胍控釋片

武田藥品工業(yè)株式會(huì)社的ACTOplus met XR，用于治療2型糖尿病。本品是首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)上市含控釋鹽酸二甲雙胍固定劑量的口服抗糖尿病藥復(fù)方制劑，一日1次服藥方便，有助于更好地控制血糖。劑量規(guī)格：鹽酸吡格列酮／鹽酸二甲雙胍15 mg／1 000 nag，30 rag／1 000 mg／片。

ACTOplus met XR由鹽酸二甲雙胍控釋片心和鹽酸吡格列酮速釋包衣層組成。鹽酸二甲雙胍片心是采用供一日1次口服的單室滲透泵(SCOT)專利技術(shù)制成的控釋制劑。該片表面與其它薄膜包衣片相似，但其由滲透性藥物內(nèi)芯和含鹽酸吡格列酮的半滲透性包衣膜組成。膜上有兩個(gè)激光打的釋藥孔，一面1個(gè)，鹽酸二甲雙胍呈零級(jí)釋藥。

新制劑含有兩種廣泛使用的藥品鹽酸毗格列酮和鹽酸二甲雙胍。鹽酸吡格列酮直接靶向作用于胰島素耐受性(人體不能有效利用胰島素)。鹽酸二甲雙胍通過(guò)減少肝產(chǎn)生的葡萄糖量來(lái)發(fā)揮作用。此兩種藥結(jié)合使用有助于更好地控制2型糖尿病患者的血糖。

2.2復(fù)方瑞拉格脲(replagllnide)／鹽酸二甲雙胍片

諾和諾德(Novo Nordisk)公司的PrandiMet，用于治療2型糖尿病。劑量規(guī)格：瑞拉格脲／鹽酸二甲雙胍1 mg／500mg，2 mg／500 mg／片。

PrandiMet是首個(gè)和迄今唯一速效促分泌藥瑞拉格脲與胰島素敏感藥鹽酸二甲雙胍的固定劑量制劑。本品已被證明可降低不能采用美格利脲(meglitinide)和(或)二甲雙胍很好地控制高血糖2型糖尿病成人患者的血糖。美國(guó)FDA批準(zhǔn)PrandiMet是基于瑞拉格脲／鹽酸二甲雙胍1 m／500 mg，2mg／500 mg與相應(yīng)劑量的瑞拉格脲和鹽酸二甲雙胍單一藥物制劑合用呈相近的生物等效性數(shù)據(jù)。

臨床研究證明，PrandiMet可安全、有效地降低血紅蛋白A₁₀。濃度。本品提供了兩藥在1片中方便服藥的制劑。瑞拉格脲刺激餐后胰腺分泌胰島素，從而降低餐后2小時(shí)血糖(PPG)；二甲雙胍減少由肝產(chǎn)生的血糖量，從而降低空腹血糖(FPG)，改善人體對(duì)胰島素的自然反應(yīng)。本品不可用于治療1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒。

由于二甲雙胍積蓄可造成乳酸酸中毒，增加膿毒病、脫水、過(guò)量攝入酒精、肝損傷、腎損傷和充血性心力衰竭的危險(xiǎn)。癥狀表現(xiàn)為不適、肌痛、呼吸抑制、嗜睡增加和非特異性腹部不適。實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)pH值降低和血中乳酸鹽增加。若疑有酸中毒，應(yīng)停用PrandiMet，并立即住院治療。

2.3復(fù)方磷酸西他利停／二甲雙胍片

默克公司的Janumet，用于治療2型糖尿病。本品為控制血糖新作用機(jī)制的DDP一Ⅳ抑制藥中迄今首個(gè)和唯一的復(fù)方制劑。片劑劑量規(guī)格：西他利停／二甲雙胍50 mg／500 mg，50mg／1 000 mg／片。

Janumet獲準(zhǔn)輔以控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)治療單一使用

二甲雙胍或西他利停不能有效降低血糖或已合用此兩藥的2型糖尿病患者。本品不可用于1型糖尿病或糖尿病患者的酮酸中毒。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)Janumet是基于西他利停片與二甲雙胍片兩種片劑合用的臨床數(shù)據(jù)。一項(xiàng)臨床生物等效性研究顯示，Janumet與西他利停片加二甲雙胍片合用等效。

一項(xiàng)對(duì)701例輕至中度HbA₁₀升高(平均基礎(chǔ)值為8.0％)且已不能用二甲雙胍控制的患者24 wk隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，服用Janumet患者(n=453)較單獨(dú)服用二甲雙胍組(n=224)顯著降低HbAI。(P<0.001)。在此研究中，Janumet組患者達(dá)到美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的HbAl，<7％目標(biāo)的例數(shù)(213／453，47％)是單獨(dú)服用二甲雙胍組(41／224，18％)的2倍以上(P<0.001)。

Janumet結(jié)合了兩種臨床已證實(shí)可顯著控制血糖的藥物：常用的有效降血糖藥二甲雙胍和單一用藥就可顯著降低HbAlc的西他利停。Janumet與二甲雙胍相同，一日2次進(jìn)餐時(shí)服用。鑒于二甲雙胍的說(shuō)明書，Janumet的說(shuō)明書注有警惕乳酸酸中毒(罕見(jiàn)，但嚴(yán)重)的警示框。

用Janumet治療的患者較服用二甲雙胍者體重減輕，但不造成低血糖、水腫和胃腸道不適等不良反應(yīng)，優(yōu)于二甲雙胍單獨(dú)用藥。

3預(yù)填充筆形注射器

3.1依西那肽(exenatide)注射劑

阿米林(Amylin)公司與禮來(lái)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Byetta，輔助治療用二甲雙胍和磺酰脲類藥物不能控制血糖的2型糖尿病患者。本品為首個(gè)稱作腸促胰島素模擬劑(ineretinmimeties)的新一類治療2型糖尿病的藥品，呈現(xiàn)了許多像人腸促胰島素胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)相似的作用：進(jìn)食引起GLP－1分泌，后者對(duì)調(diào)節(jié)血糖的胃、肝、胰和腦等器官產(chǎn)生多種作用。

腸促胰島素模擬劑的作用類于腸促胰島素，這些作用包括分泌胰島素，抑制胰高血糖素，降低營(yíng)養(yǎng)成分和食物的吸收率。

本品通過(guò)降低餐后和空腹血糖濃度，從而更好地長(zhǎng)期控制血糖。通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括僅在血糖濃度較高時(shí)才刺激胰島素分泌，恢復(fù)胰腺喪失產(chǎn)生胰島素細(xì)胞2型糖尿病患者的胰島素1期反應(yīng)。在臨床研究中，本品還能降低大多數(shù)患者的體重。

本品除了作為輔助治療藥品外，美國(guó)FDA正在批準(zhǔn)其常規(guī)單獨(dú)用藥治療2型糖尿病。Byetta制成固定劑量的預(yù)填充筆形注射器(每劑5或10ug)，早餐和晚餐前皮下注射。

3.2醋酸普蘭林肽注射劑

阿米林(Amylin)制藥公司的SymlinPen 60和Syrnlin－Pen 120，用于進(jìn)餐時(shí)的血糖控制。本品向患者提供了方便和準(zhǔn)確劑量的用藥器具。采用進(jìn)餐胰島素的糖尿病患者，添加醋酸普蘭林肽可增強(qiáng)對(duì)血糖的控制。

SymlinPen 60的特點(diǎn)是每劑可釋出15、30、45或60ug的固定劑量藥物。SymlinPen 120的特點(diǎn)是每劑可釋出60或120ug的固定劑量藥物。兩種筆形注射器在首次使用后均可在不超過(guò)30℃的室溫儲(chǔ)藏。

醋酸普蘭林肽不可單獨(dú)與基礎(chǔ)胰島素(非進(jìn)餐胰島素)合用。

醋酸普蘭林肽是首個(gè)和迄今唯一用于糖尿病患者與進(jìn)餐胰島素合用的小分子肽激素，是生成胰島素相同細(xì)胞胰腺B細(xì)胞產(chǎn)生的人小分子肽激素。使用胰島素的2型糖尿病患者和胰腺細(xì)胞損傷或遭破壞的1型糖尿病患者餐后分泌胰島素減少，使用醋酸普蘭林肽可控制餐后血糖。

本品并不適用于所有糖尿病患者，當(dāng)其與胰島素合用時(shí)會(huì)增加胰島索引起的嚴(yán)重低血糖，尤其在1型糖尿病患者中。醋酸普蘭林肽注射后3 h內(nèi)可出現(xiàn)該藥引起的嚴(yán)重低血糖。醋酸普蘭林肽與胰島素合用時(shí)最常見(jiàn)的其它不良反應(yīng)是惡心等胃腸道不適。

4新藥展望

2009年5月，美國(guó)在研的糖尿病治療藥共183個(gè)，其中溴隱亭片已獲準(zhǔn)治療2型糖尿病，已遞交上市申請(qǐng)11個(gè)(見(jiàn)表2)，完成Ⅲ期臨床研究2個(gè)(見(jiàn)表3)。

未來(lái)有可能銷售額逾10億美元的藥品有阿洛利停、利拉魯肽和依西那肽長(zhǎng)效注射劑等(見(jiàn)表4)。

4.1阿洛利停(alogliptin)

武田制藥公司開(kāi)發(fā)的阿洛利停，是一日1次口服治療糖尿病的高度選擇性DDP一Ⅳ抑制劑，2007年11月向美國(guó)FDA遞交了上市申請(qǐng)。2008年，美國(guó)FDA制訂了“糖尿病治療藥需研究顯示不增加心血管疾病危險(xiǎn)”指導(dǎo)方針。雖阿洛利停申請(qǐng)?jiān)谙龋绹?guó)FDA還是會(huì)采用新方針來(lái)評(píng)估該藥。武田制藥公司還在歐洲遞交了阿洛利停和復(fù)方阿洛利停／吡格列酮制劑的上市申請(qǐng)。

阿洛利停在全世界220個(gè)研究中心對(duì)2 000多例患者進(jìn)行6項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，一日1次口服，輔以控制飲食和運(yùn)動(dòng)，與磺酰脲、二甲雙胍、噻唑烷二酮或胰島素聯(lián)合用藥顯示安全、有效。在研究中，阿洛利停在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低血紅蛋白A₁₀。

4.2利拉魯肽(liraglutide)

丹麥諾和諾德公司的Victoza是依西那肽類新藥，可降低早期2型糖尿病患者的血糖和體重。美國(guó)FDA雖然尚未批準(zhǔn)本品上市，但最終很可能批準(zhǔn)。利拉魯肽需一日1次注射給藥，依西那太盡管正在開(kāi)發(fā)一周1次給藥，但目前還需一日2次。

利拉魯肽和依西那太是稱作腸促胰島素模擬劑的新一類治療2型糖尿病的藥品。利拉魯肽在新近完成的兩項(xiàng)對(duì)2132例患者的臨床研究結(jié)果喜人，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著有效。目前，利拉魯肽已向美國(guó)FDA遞交了上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2009年可在歐美上市。據(jù)預(yù)測(cè)，本品上市后有可能成為年銷售額為23.5億美元的暢銷藥物。

4.3依西那肽長(zhǎng)效注射劑

阿米林制藥公司與禮來(lái)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一周1次長(zhǎng)效注射劑Byetta LAR已向美國(guó)FDA遞交了上市申請(qǐng)。2009年3月底，阿米林制藥公司宣布，依西那肽長(zhǎng)效注射劑無(wú)增加心血管發(fā)病的危險(xiǎn)。