非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片治療痛風(fēng)及高尿酸血癥腎結(jié)石療效

王天 陳桃 蔡琪 陳艷轉(zhuǎn) 池向耿

中山市小欖人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（廣東中山528415）

泌尿系結(jié)石是一種內(nèi)科常見疾病，在我國泌尿系統(tǒng)疾病中的發(fā)病率約占5%，我國是世界泌尿系結(jié)石高發(fā)區(qū)之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2-3]，我國尿酸結(jié)石占結(jié)石發(fā)病率的3%～5%，且有25%的痛風(fēng)患者伴泌尿系結(jié)石，較正常人高200倍。目前，沖擊波碎石、微創(chuàng)取石手術(shù)等方式已成腎結(jié)石臨床治療的主要手段，但并未從根本上扭轉(zhuǎn)結(jié)石形成的誘因，仍有一定的復(fù)發(fā)率。非布司他為新型降尿酸藥物，能明顯改善痛風(fēng)和高尿酸血癥的臨床癥狀；枸櫞酸鉀為堿化劑和鉀補(bǔ)充劑，可在體內(nèi)形成堿負(fù)荷，促進(jìn)尿枸櫞酸鹽排泄，抑制尿酸結(jié)晶和草酸鈣結(jié)石的形成[4]。既往研究多集中于單獨(dú)應(yīng)用降尿酸藥物或者排石藥物對于痛風(fēng)或痛風(fēng)性腎病的治療，尚未有聯(lián)合應(yīng)用治療痛風(fēng)或高尿酸腎結(jié)石的報(bào)道。本研究旨在探討應(yīng)用非布司他及枸櫞酸鉀對于痛風(fēng)及高尿酸腎結(jié)石的治療效果，對于痛風(fēng)性腎病可以起到很好的防治效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源選取2018年12月至2019年7月本院腎風(fēng)濕免疫科住院及門診治療的78例痛風(fēng)及高尿酸血癥腎結(jié)石患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性痛風(fēng)符合《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清尿酸≥420 μmol/L，彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)腎臟存在強(qiáng)回聲團(tuán)；（2）結(jié)石大?。? mm×6 mm；（3）年齡為18～55歲；（4）意識(shí)清醒，病情穩(wěn)定；（5）患者自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性痛風(fēng)及急性痛風(fēng)者；（2）伴有嚴(yán)重軀體疾病及肝腎功能嚴(yán)重異常者；（3）伴有心、腦、肝腎、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。唬?）患精神系統(tǒng)疾病、糖尿病者；（5）對本研究藥物過敏者。

1.2 一般資料按就診的先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將78例患者分成兩組，對照組39例，男28例，女11例，年齡（42.6 ± 5.2）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24. 2 ± 2.5）kg/m2，其中合并高血壓15例；觀察組39例，男31例，女8例，年齡（43.2±4.8）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（54.6 ± 3.1）kg/m2，其中合并高血壓16例；兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法兩組患者入組后均給予基礎(chǔ)治療，主要包括叮囑患者控制高嘌呤飲食、適量運(yùn)動(dòng)、多飲水、禁飲酒吸煙等。對照組在此基礎(chǔ)上口服非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130081，規(guī)格：40 mg×10 片）1 片/次，1次/d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服枸櫞酸鉀緩釋片（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H20110135，規(guī)格：1.08 g（10 mEq × 30 片）1 片/次，3次/d；1個(gè)月為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)：分別于治療1、2及3個(gè)月進(jìn)行24 h 尿液定量分析，包括尿鈣、尿鉀、尿枸櫞酸、尿pH；同期檢測患者血清尿酸水平，記錄血清尿酸達(dá)標(biāo)率（＜360 μmol/L）；（2）排石效果評估：治療3個(gè)療程后復(fù)查KUB及B 超評價(jià)排石療效，分為顯效（結(jié)石完全排除，B 超提示結(jié)石陰影消失）、有效（B超提示結(jié)石變小，結(jié)石數(shù)量明顯減少）、無效（B 超提示結(jié)石大小及數(shù)量無變化），總有效率（%）=顯效率＋有效率；（3）肝腎功能評估：于治療前和治療3個(gè)月后采集患者靜脈血液，采用生化試驗(yàn)方法檢測血清ALT、AST水平及BUN、Cr水平；（4）不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組尿液指標(biāo)檢測比較兩組治療前24 h 尿液尿鉀、尿鈣、尿枸櫞酸及尿pH 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組治療1、2、3個(gè)月上述指標(biāo)均無明顯變化（P＞0.05），觀察組治療后尿鉀、尿枸櫞酸及尿PH 較治療前明顯增高、尿鈣較治療前明顯降低（P＜0.05）；兩組治療后不同時(shí)期尿鉀、尿鈣、尿枸櫞酸及尿pH 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間24 h 尿液實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of urine laboratory test indexes between two groups at different time of 24 hours ±s

表1 兩組患者不同時(shí)間24 h 尿液實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of urine laboratory test indexes between two groups at different time of 24 hours ±s

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組同期比較，#P ＜0.05

組別對照組治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月觀察組治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月例數(shù)39 39尿鉀（mmol）32.42±5.50 35.30±6.24 34.57±5.85 35.11±6.41 34.18±5.83 42.57±5.85*# 46.72±5.76*# 52.54±6.34*# 尿鈣（mmol）7.82±1.31 8.03±1.43 7.54±0.95 7.63±1.20 7.95±1.57 6.18±0.95*# 5.05±0.67*# 4.15±0.36*# 尿枸櫞酸（mmol）0.52±0.12 0.58±0.09 0.62±0.11 0.60±0.10 0.50±0.11 0.62±0.07*# 0.75±0.09*# 0.82±0.10*# pH 4.89±0.42 5.01±0.35 5.12±0.21 5.31±0.20 4.93±0.50 5.45±0.26*# 5.63±0.37*# 6.08±0.51*#

2.2 兩組血清尿酸及排石效果比較兩組治療前血清尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后1～3個(gè)月，兩組血清尿酸水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組治療后各時(shí)期血清尿酸低于同期對照組，而尿酸達(dá)標(biāo)率高于同期對照組，但各時(shí)期組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組排石總有效率為89.74%，較對照組（64.10%）明顯增高（P＜0.05）。見表2、3。

表2 兩組患者不同時(shí)間血清尿酸水平及尿酸達(dá)標(biāo)情況比較Tab.2 Comparison of serum uric acid level and its standard in two groups at different time±s

表2 兩組患者不同時(shí)間血清尿酸水平及尿酸達(dá)標(biāo)情況比較Tab.2 Comparison of serum uric acid level and its standard in two groups at different time±s

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組同期比較，#P ＜0.05

組別對照組治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月觀察組治療前治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月例數(shù)39 39尿酸水平（μmol/L）623.45±45.62 572.30±42.21* 486.61±35.16* 353.62±30.57* 630.52±50.61 556.22±40.81* 428.30±31.55* 281.45±29.16* 尿酸達(dá)標(biāo)率[例（%）]-9（23.08）13（33.33）24（61.54）-12（30.77）19（48.72）28（71.79）

表3 兩組患者排石效果比較Tab.3 Comparison of stone removal effect between two groups例（%）

2.3 兩組肝腎功能比較兩組患者治療前血清ALT、AST、BUN、Cr 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且治療后各指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者主要出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、急性痛風(fēng)發(fā)作、肝功能異常、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，觀察組和對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為17.75%、28.21%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups before and after treatment±s

表4 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the two groups before and after treatment±s

組別對照組治療前治療后觀察組治療前治療后例數(shù)39 39 ALT（U/L）32.21±9.56 35.45±10.42 33.13±10.04 35.14±10.51 AST（U/L）33.05±10.24 32.84±11.02 33.21±11.10 33.15±10.25 BUN（mmol/L）6.21±1.13 6.25±1.20 6.30±1.27 6.30±1.21 Cr（μmol/L）91.31±10.24 92.41±12.31 91.21±11.24 93.24±13.41

表5 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab.5 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment例（%）

3 討論

隨著我國居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國高尿酸血癥發(fā)病率逐年增高，且不同地區(qū)發(fā)病率存在較大差異，發(fā)病率為5.46%～19.30%，各地痛風(fēng)患病率為0.86%～2.20%[3，6]。高尿酸血癥可引發(fā)痛風(fēng)，也是腎結(jié)石發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。目前痛風(fēng)和高尿酸血癥的臨床治療以控制患者血尿酸水平為主，普遍使用的降尿酸藥物分為促尿酸排泄和抑制尿酸生成兩大類，促尿酸排泄藥物以苯溴馬隆為代表，但是對于合并腎功能不全患者，苯溴馬隆屬于應(yīng)用禁忌[7-8]；而抑制尿酸生成藥物以別嘌醇、非布司他為主，但是別嘌醇可能引起剝脫性皮炎而導(dǎo)致嚴(yán)重后果[9]；而非布司他安全性較高，且對于輕/中度腎功能損害的腎結(jié)石患者，無需調(diào)整劑量。

高尿酸血癥為腎結(jié)石形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大量尿酸鹽沉積腎小管間質(zhì)形成腎結(jié)石，并刺激局部引起化學(xué)炎癥，甚至可能導(dǎo)致腎組織萎縮和纖維變性，引起腎小動(dòng)脈及腎小球硬化，從而導(dǎo)致腎衰竭[10-11]。既往手術(shù)方案能快速有效的清除腎內(nèi)結(jié)石，但未消除結(jié)石形成誘因，存在較高的復(fù)發(fā)率。已有研究證實(shí)堿化尿液療法可使90%的尿酸結(jié)石溶解[12]。枸櫞酸鉀為重要的堿化尿液藥物，可通過多種機(jī)制抑制結(jié)石形成和降解。本研究采用非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片治療痛風(fēng)及高尿酸腎結(jié)石患者，研究結(jié)果顯示，觀察組治療后尿鉀、尿枸櫞酸及尿pH 較治療前明顯增高、尿鈣較治療前明顯降低（P＜0.05），且兩組治療后不同時(shí)期尿鉀、尿鈣、尿枸櫞酸及尿pH 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片能有效改善痛風(fēng)及高尿酸腎結(jié)石患者尿液代謝，抑制結(jié)石的形成。枸櫞酸鉀在體內(nèi)氧化后，鉀離子可形成堿負(fù)荷，增高尿液pH，進(jìn)而增加尿酸溶解度，影響腎枸櫞酸鹽廓清，促進(jìn)尿枸櫞酸排泄；隨著尿液枸櫞酸離子含量增高，枸櫞酸離子能與草酸根離子競爭性結(jié)合鈣離子，形成易溶于水的枸櫞酸鈣絡(luò)合物，促進(jìn)鈣從尿中排出；同時(shí)，枸櫞酸鉀還能具有降低尿鈣的分泌作用，減少鈣鹽結(jié)晶的形成，促進(jìn)已形成鈣結(jié)石晶體逐步解體[13-15]；另一方面，非布司他能抑制尿酸生成，減少腎臟尿酸鹽結(jié)晶的形成。

本研究結(jié)果顯示，治療后1～3個(gè)月，兩組血清尿酸水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組治療后各時(shí)期血清尿酸低于、尿酸達(dá)標(biāo)率高于對照組，但各時(shí)期組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療3個(gè)療程后觀察組排石總有效率為89.74%，較對照組64.10%明顯增高（P＜0.05），表明非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片降低血清尿酸效果顯著。非布司他為黃嘌呤氧化酶抑制劑，且藥物-酶復(fù)合物極其穩(wěn)定，可高效地抑制次黃嘌呤和黃嘌呤被黃嘌呤氧化酶生成尿酸，進(jìn)而緩解痛風(fēng)癥狀[16-17]；與枸櫞酸鉀聯(lián)合使用后，雖不能明顯降低血清尿酸水平，但枸櫞酸鉀促進(jìn)了尿酸的排泄，對血清尿酸降低具有一定的促進(jìn)作用。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后不同時(shí)期排石成功率均高于對照組，表明二者聯(lián)合使用后能促進(jìn)患者腎結(jié)石排出。非布司他從源頭抑制了尿酸的形成，而枸櫞酸鉀促進(jìn)能促進(jìn)尿酸溶解和排泄，抑制鈣結(jié)晶的形成，促進(jìn)鈣結(jié)石結(jié)晶的解體，因此，促進(jìn)腎臟結(jié)石排出體外。另外，本研究對兩組腎功能和肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果顯示，治療后兩組血清ALT、AST、BUN、Cr 水平均無明顯變化（P＞0.05），且治療后各指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與焦素敏等[18]報(bào)道一致；同時(shí)不良反應(yīng)監(jiān)測顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異。提示非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片治療痛風(fēng)及高尿酸血癥腎結(jié)石患者具有良好的安全性。高尿酸血癥及腎結(jié)石均會(huì)對患者腎功能造成一定影響，因此在降尿酸藥物的選擇上應(yīng)慎重；陳松等[19]發(fā)現(xiàn)，非布司他較別嘌醇能更有效的降低G3 期、G4 期慢性腎臟病無癥狀高尿酸血癥患者血清尿酸水平，KHOSRAVAN 等[20]發(fā)現(xiàn)，非布司他對輕/中度肝受損高尿酸血癥患者能有效，且不會(huì)加重肝損傷。非布司他主要通過肝臟代謝，對腎結(jié)石患者具有更高的安全性，更適合高尿酸腎結(jié)石患者。

綜上所述，非布司他聯(lián)合枸櫞酸鉀緩釋片能有效降低痛風(fēng)及高尿酸血癥腎結(jié)石患者血尿酸水平，抑制腎結(jié)石形成，促進(jìn)結(jié)石排出體外，且不影響患者肝腎功能，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本較少，觀察時(shí)間較短短，需臨床工作中進(jìn)一步探究。