2型糖尿病患者血漿同型半胱氨酸、脂蛋白a與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性分析*

張蕊，秦詩陽，王艷新，劉曉燕

（1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北承德067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，河北承德067000）

糖尿病是由多種遺傳和/或環(huán)境因素引發(fā)的多因素慢性疾病，近年來，受生活水平提高、生活方式改變、工作壓力增加等因素影響，其發(fā)病率逐年攀升[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織的全球糖尿病報(bào)告顯示，自1980年以來，糖尿病成年病例數(shù)幾乎翻了兩番，已達(dá)到4.22 億，且預(yù)計(jì)到2045年將增至6.93億[2]。2 型糖尿病是最常見的糖尿病類型，其引發(fā)的并發(fā)癥是致殘率增加的主要原因之一。雖然目前國內(nèi)外2 型糖尿病的防治已取得了巨大進(jìn)展，但其引起的心腦血管并發(fā)癥仍是醫(yī)學(xué)界面臨的重大難題[3]。頸動(dòng)脈粥樣硬化屬于2 型糖尿病患者常見的心腦血管并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為血管壁的局灶性增厚（尤其是內(nèi)膜-中層），導(dǎo)致頸動(dòng)脈供血異常，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加，其病因尚未完全明確[4]。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）是一種氨基酸代謝產(chǎn)物，脂蛋白a[Lipoprotein（a）,LP（a）]主要合成于肝臟內(nèi)，兩者表達(dá)水平升高均被證實(shí)與腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等心腦血管疾病相關(guān)[5-7]。為此，本研究擬探討2 型糖尿病患者血漿Hcy、LP（a）水平與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness,IMT）的相關(guān)性，以期為頸動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2019年9月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的100 例2 型糖尿病患者作為病例組。其中，男性52例，女性48例；年齡50～85 歲，平均（60.09±16.31）歲；病程3～18年，平均（9.74±4.10）年；有家族史患者34 例。另選取同期本院50 例健康體檢者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[8]中2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲掃描；③不伴發(fā)高血壓；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他心腦血管疾??；②合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾??；③合并惡性腫瘤；④肝、腎功能異常；⑤嚴(yán)重精神類疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2 檢測IMT厚度并分組

以IMT 厚度作為判定標(biāo)準(zhǔn)，采用彩色多普勒超聲儀（日本日立株式會(huì)社）對(duì)患者雙側(cè)頸動(dòng)脈進(jìn)行掃描，根據(jù)檢查結(jié)果，對(duì)病例組進(jìn)一步分組：將IMT<0.9 mm 患者作為IMT 正常組，IMT ≥0.9 mm 患者作為IMT 增厚組，分別有56 例和44 例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測

采用電子血壓計(jì)測定患者收縮壓（systolic pressure,SBP）、舒張壓（diastolic pressure,DBP）。采用AU5800 全自動(dòng)生化分析儀（美國Beckman 公司）測定空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose,2 hPBG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、Hcy、LP（a）。采用Capillarys 2 型糖化血紅蛋白檢測儀測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）。

1.4 檢測頸內(nèi)斑塊并分組

采用彩色多普勒超聲儀測定頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊數(shù)量，根據(jù)是否存在斑塊，將病例組分為無斑塊組和有斑塊組，分別有68 例和32 例，根據(jù)斑塊病理學(xué)及影像學(xué)特征，進(jìn)一步將有斑塊組分為穩(wěn)定斑塊組（10 例扁平斑，8 例硬斑）、不穩(wěn)定斑塊組（9 例軟斑，5 例潰瘍斑），分別有18 例和14 例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用EpiData 3.1 和SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用單因素方差分析或t檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較用LSDt檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法；影響因素的分析采用多元線性逐步回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與病例組IMT比較

對(duì)照組IMT 為（0.71±0.14）mm，病例組為（1.24±0.31）mm，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.502，P=0.000），病例組厚于對(duì)照組。

2.2 IMT正常組與IMT增厚組臨床資料比較

IMT 正常組與IMT 增厚組年齡、病程、吸煙、SBP、TG、Hcy、LP（a）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IMT 增厚組患者年齡較IMT 正常組大，SBP、TG、Hcy、LP（a）較IMT 正常組高，吸煙、病程較IMT 正常組長。見表1。

表1 糖尿病患者IMT增厚的單因素分析

2.3 糖尿病患者IMT 增厚的多元線性逐步回歸分析

多元線性逐步回歸分析顯示，年齡、病程、吸煙、TG、Hcy 及LP（a）是2 型糖尿病患者IMT 增厚的風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2。

表2 糖尿病患者IMT增厚的多元線性逐步回歸分析參數(shù)

2.4 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組血漿Hcy、LP（a）水平比較

無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組血漿Hcy、LP（a）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=44.213、30.574，均P=0.000），進(jìn)一步兩兩比較顯示，不穩(wěn)定斑塊組患者血漿Hcy、LP（a）水平高于穩(wěn)定斑塊組和無斑塊組（P<0.05），穩(wěn)定斑塊組患者血漿Hcy、LP（a）水平高于無斑塊組（P<0.05）。見表3。

表3 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組血漿Hcy、LP（a）水平比較（±s）

表3 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組血漿Hcy、LP（a）水平比較（±s）

組別無斑塊組穩(wěn)定斑塊組不穩(wěn)定斑塊組n 68 18 14 Hcy/（μmol/L）14.10±2.23 17.56±2.68 20.57±3.59 LP（a）/（mg/L）183.97±32.22 226.44±33.64 250.71±34.39

2.4 相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析顯示，血漿Hcy 與LP（a）呈正相關(guān)（r=0.671，P=0.004）。

3 討論

糖尿病并發(fā)癥已成為老年糖尿病患者病死的主要原因。頸動(dòng)脈增厚作為糖尿病的主要并發(fā)癥之一，被認(rèn)為是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，也是全身動(dòng)脈疾病的窗口[9]。本研究中病例組IMT 高于對(duì)照組，提示糖尿病患者存在頸動(dòng)脈增厚的情況。因此，探討其風(fēng)險(xiǎn)因素并盡早采取干預(yù)措施，有利于改善糖尿病患者預(yù)后。本研究通過結(jié)合單因素及多元線性逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、吸煙、TG、Hcy、LP（a）是2 型糖尿病患者IMT 增厚的風(fēng)險(xiǎn)因素，這些因素已被證實(shí)會(huì)增加糖尿病患者IMT 增厚風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。分析其作用機(jī)制如下：隨著年齡的增加，血管存在生理性退變，并長期暴露在各種危險(xiǎn)因素下，導(dǎo)致機(jī)體動(dòng)脈內(nèi)皮受損，脂質(zhì)在血管內(nèi)膜下沉積，最終導(dǎo)致IMT 增厚、斑塊形成；病程較長的糖尿病患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，包括頸動(dòng)脈粥樣硬化等；煙草中包含尼古丁、一氧化碳、氧化氮、多環(huán)芳烯、丁二烯等多種有毒化學(xué)物質(zhì)，可通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能造成損傷，增加血液黏稠度，對(duì)血小板聚集等途徑具有促進(jìn)作用，最終造成血管內(nèi)皮、斑塊不穩(wěn)定，誘發(fā)或者加重動(dòng)脈硬化等心血管疾病，是心血管疾病或內(nèi)膜疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。如果體內(nèi)血液循環(huán)長期處于高TG 狀態(tài)，則可導(dǎo)致血漿抗氧化的能力降低、白細(xì)胞所產(chǎn)生的超氧化物增加，在降低內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)生的同時(shí)加速其降解，增加IMT 增厚風(fēng)險(xiǎn)。

Hcy 是一種含硫氨基酸，是氨基酸甲硫氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中間產(chǎn)物，因其化學(xué)性質(zhì)與半胱氨酸相似而得名，其在多種心血管疾病中的潛在作用已被研究[12]。本研究中血漿Hcy 水平升高也是增加IMT 增厚的風(fēng)險(xiǎn)因素，且通過進(jìn)一步比較不同頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊回聲性質(zhì)患者血漿Hcy 水平發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊組高于穩(wěn)定斑塊組、無斑塊組，穩(wěn)定斑塊組高于無斑塊組，其機(jī)制可能如下[13-14]：①高水平的血漿Hcy 可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞損傷，影響亞臨床動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能，并通過改變血管內(nèi)皮順應(yīng)性的變化和促進(jìn)心血管疾病的血小板凝血，降低血管彈性、改變止血過程；②血漿Hcy 水平上升還可通過高血壓、吸煙、血脂和脂蛋白代謝等危險(xiǎn)因素，促進(jìn)炎癥發(fā)展，降低內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮及其生物利用度，最終導(dǎo)致IMT增厚及斑塊形成。張永忠等[15]提出IMT 增厚的2 型糖尿病患者血漿Hcy 水平明顯高于IMT 正?；颊呒敖】等巳海虼薎MT 增厚與血漿Hcy 水平上升有關(guān)，并可將其作為頸動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測因子。趙月娥等[16]以320 例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)Hcy 是患者不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素，并推斷其作用機(jī)制與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激相關(guān)。值得指出的是，Hcy 水平受很多因素影響，其中葉酸、維生素B6 以及維生素B12 是Hcy 代謝酶的輔酶因子，其缺乏會(huì)引起Hcy 水平的升高[17-18]；此外，吸煙群體Hcy 高于不吸煙群體，分析其機(jī)制是由于吸煙可直接或間接影響葉酸或B 族維生素水平，進(jìn)而導(dǎo)致Hcy 各種代謝酶活性降低，最終使Hcy 不能被及時(shí)代謝而濃度升高[19]。上述分析提示適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充葉酸及B 組維生素、戒煙或減少吸煙量可降低Hcy 水平，從而降低頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

LP（a）是一種由肝臟合成的大分子復(fù)合物，其水平升高已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[20]。在本研究中LP（a）與Hcy 類似，均可影響IMT 增厚與斑塊形成，分析其作用機(jī)制如下[21-22]：①LP（a）主要成分包含載脂蛋白，對(duì)纖維蛋白的降解具有抑制作用，并可通過促進(jìn)低密度脂蛋白聚集于血管壁，促進(jìn)血栓形成；②LP（a）可通過運(yùn)輸促炎癥的氧化磷脂，阻止血管內(nèi)血栓溶解，影響動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性。高華等[23]以腦梗死患者作為研究對(duì)象，提出LP（a）水平與其IMT 厚度呈正相關(guān)；韓艷等[24]指出，LP（a）水平與穩(wěn)定型心絞痛患者斑塊易損性密切相關(guān)；此外，本研究結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者血漿Hcy 與LP（a）表達(dá)水平呈正相關(guān)，其機(jī)制是由于高水平的Hcy 導(dǎo)致氧化作用增強(qiáng)，引起脂質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞過度氧化，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙發(fā)生后可引起LP（a）水平異常升高，兩者共同增加了頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，2 型糖尿病患者IMT 增厚受多種因素影響，其中血漿Hcy、LP（a）水平升高是IMT 增厚的風(fēng)險(xiǎn)因素，且與頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。此外，血漿Hcy 與LP（a）表達(dá)水平密切相關(guān)，兩者可用于預(yù)測2 型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。