替米沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓伴胰島素抵抗的影響

戴銘法

近年的分子生物學(xué)研究顯示，高血壓是一個(gè)多基因疾病，某些高血壓相關(guān)基因也是肥胖、糖、脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣病變的易感基因。高血壓是代謝綜合征(Metabolic Syn-drome，MS)的一個(gè)重要組成部分，胰島素抵抗(Insulin Resist-ance。IR)是高血壓發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在代謝紊亂人群中高血壓罹患率極高。因此，在控制血壓的同時(shí)能改善患者代謝紊亂、糾正胰島素抵抗的藥物，對(duì)預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生具有重要意義。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)是臨床上常用的抗高血壓藥物之一，在JNC7、ESC/ESH和中國(guó)高血壓指南中均將ARB確定為一線降壓藥。多項(xiàng)研究表明，ARB在控制血壓的同時(shí)可以改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。本研究旨在探討替米沙坦(德國(guó)勃林格殷格翰公司產(chǎn)品)對(duì)原發(fā)性高血壓(EH)胰島素抵抗的影響。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

選擇2007年4月—2008年6月在本院心血管內(nèi)科就診的輕中度高血壓患者64例(男38例，女26例)。均符合《2004年中國(guó)高血壓指南》原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者坐位血壓在(140～179)/(90～—109)mmHg(1mmHg=0.133kPa)之間。

要求患者受試前1年未接受任何減肥、調(diào)脂和降糖治療。并排除以下疾病史：繼發(fā)性高血壓、糖尿病、心肌病、心臟瓣膜病、心功能不全Ⅱ級(jí)或以上、腦出血或腦梗死、肝腎功能異常、遷延性肝炎、慢性肝炎。同時(shí)排除有用藥指征的異常脂蛋白血癥者、有替米沙坦或硝苯地平禁忌證者。所有患者試驗(yàn)前簽訂知情同意書。正在接受抗高血壓藥物治療的受試者須停用降壓藥2周以上。患者隨機(jī)分為替米沙坦治療組(觀察組)32例(男19例，女13例)和硝苯地平控釋片(拜耳公司產(chǎn)品)組(對(duì)照組)32例(男19例，女13例)，療程8周。每組各有1例患者失訪(失訪率3.1％)，資料亦被剔除。觀察組和對(duì)照組的年齡、性別及治療前體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

1.2血壓測(cè)量和給藥方法

所有患者均在開始受試當(dāng)天的13:00—14:00，在門診室靜坐10min后，用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)坐位血壓，取Korotkoff第1音為收縮壓，第5音為舒張壓，連續(xù)測(cè)3次，每次間隔2min，取平均值。觀察組患者給予替米沙坦(商品名美卡素，每片80 mg)80 nag，每日1次；對(duì)照組給予硝苯地平控釋片(商品名拜新同，每片30 mg)30 mg，每日1次。1周后根據(jù)坐位谷值血壓進(jìn)行劑量調(diào)整，如果坐位舒張壓在90 mmHg或收縮壓在140 mmHg以上，替米沙坦增加為160 mg，每日1次；硝苯地平控釋片增加為60 mg，每日1次，直至血壓達(dá)到良好控制。治療過程中每2周隨訪1次，隨訪時(shí)間為8:00—16:00。治療結(jié)束后最后1次隨訪在13:00—14:00，測(cè)坐位血壓。

1.3觀測(cè)指標(biāo)

①身高和體重：受試者脫鞋、免冠，僅穿內(nèi)衣測(cè)量。計(jì)算BMI。②空腹血糖(FBG)、空腹血清胰島素(FINS)：患者用藥前后分別空腹采血，并立即對(duì)血標(biāo)本進(jìn)行離心，分離血漿，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG，放射免疫法測(cè)定FINS(北京北方生物技術(shù)研究所提供試劑盒)，計(jì)算胰島素敏感指數(shù)(Insulin Sensitivity Index，ISI)，ISI為FBG與FINS乘積的倒數(shù)，因該指數(shù)呈偏態(tài)分布，故取自然對(duì)數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)的T檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)T檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，以JP＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組有8例患者替米沙坦增加至160 mg，每日1次；對(duì)照組有7例硝苯地平控釋片增加至60 mg，每日1次。兩組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.1兩組收縮壓、舒張壓與BMI變化比較

兩組患者治療前后收縮壓和舒張壓比較差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；治療前后BMI的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.2兩組FBG、FINS和ISI比較

兩組患者FBG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；FINS和ISI差異均有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。觀察組患者FINS、ISI治療前后差異均有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；FBG治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組患者FBG、FINS、ISI治療前后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

3討論

高血壓人群大多伴有其他多種代謝異常。國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)高血壓人群調(diào)查顯示，近1/3的高血壓患者伴有糖調(diào)節(jié)異常，研究人群中代謝綜合征患病率高達(dá)47.9％。陸俊茜等對(duì)上海市5 628例患者代謝綜合征及其相關(guān)疾病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，社區(qū)高血壓人群中僅15.37％患者表現(xiàn)為單純高血壓，近85％的高血壓患者均合并l項(xiàng)或1項(xiàng)以上代謝綜合征的組分。有近50％的高血壓患者患有代謝綜合征，其中19.88％的非糖尿病的高血壓患者已患有代謝綜合征。無(wú)論在單純高血壓組或高血壓伴其他代謝異常的各組，胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)均較無(wú)代謝異常組顯著增加，且HOMA-IR隨高血壓所伴隨的其他代謝異常組分的增加而進(jìn)一步升高。

胰島素抵抗是指對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素生物學(xué)反應(yīng)的減低，機(jī)體代償性分泌過多的胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥，從而引起一系列異常的病理生理學(xué)改變，高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心腦血管病等疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗。胰島素抵抗是多種代謝疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)，因此也形成了以胰島素抵抗為靶點(diǎn)的多危險(xiǎn)因素綜合防治的概念。高血壓是一種進(jìn)行性的心血管系統(tǒng)綜合征，是由復(fù)雜病因造成心血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。高血壓治療目標(biāo)是降壓達(dá)標(biāo)以保護(hù)靶器官，所以高血壓的治療在控制血壓，改善血流動(dòng)力學(xué)的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)多危險(xiǎn)因素的控制，保護(hù)靶器官，全面降低心、腦血管疾病的發(fā)生率和病死率。

替米沙坦是一種兼有部分PPARγ激動(dòng)作用的ARB藥。PPARγ是核激素受體超家族中的一員，其主要功能是作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控與碳水化合物、脂類代謝以及炎癥有關(guān)的多種基因的表達(dá)。PPARγ主要在脂肪組織表達(dá)，但也可在許多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，包括血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞。PPARγ激動(dòng)劑除了能夠增強(qiáng)胰島素敏感性，還可改善動(dòng)脈粥樣硬化的多種致病決定因子。替米沙坦在適當(dāng)?shù)臐舛燃纯杉?dòng)PPARγ。這一獨(dú)特作用在改善碳水化合物和脂代謝紊亂(常與高血壓相伴存并作為代謝綜合征、2型糖尿病或者兩者的一部分)，可能較其他的血管緊張素受體阻滯劑具有更大潛力。

本研究表明，對(duì)于控制血壓，替米沙坦(美卡素)和硝苯地平控釋片(拜新同)具有同樣的效果。對(duì)于患者代謝方面的影響，觀察組FINS、ISI與對(duì)照組比較差異均有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明替米沙坦在有效控制血壓的同時(shí)，尚具有糾正患者代謝紊亂、改善胰島素抵抗的作用。對(duì)于患者BMI的影響，觀察組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楸卷?xiàng)研究持續(xù)時(shí)間較短，尚不足以改變患者的BMI，若進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床觀察，可能會(huì)得到替米沙坦降低原發(fā)性高血壓患者BMI的臨床證據(jù)。