活性氧誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)中肌源性ＩＬ－６產(chǎn)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路述評(píng)

邱國(guó)榮　徐曉陽(yáng)　謝敏豪

摘要：就運(yùn)動(dòng)中活性氧誘導(dǎo)肌原性IL-6產(chǎn)生的機(jī)制等問題做綜述。IL-6是運(yùn)動(dòng)過程中變化非常明顯的一種細(xì)胞因子，其變化幅度與運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度關(guān)系密切。研究表明，運(yùn)動(dòng)中生成的IL-6主要來源于收縮的骨骼肌，骨骼肌在運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的自由基，尤其是活性氧是運(yùn)動(dòng)中誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生的一個(gè)主要原因。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)生物化學(xué)；運(yùn)動(dòng)；活性氧；肌源性IL-6；綜述

中圖分類號(hào)：G804.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-7116(2009)05-0108-05

Review of signal transduction channels for active oxygen to induce the production of interleukin-6 originating from muscles during exercising

QIU Guo-rong1，2，XU Xiao-yang1，XIE Min-hao3

（1.School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；

2.Department of Physical Education，Chongqing University of Arts And Sciences，Yongchuan 402160，China；

3.Sport Science School，Beijing Sport University，Beijing 100086，China）

Abstract: The authors gave an overview of such issues as the mechanism for active oxygen to induce the production of interleukin-6 (IL-6) originating from muscles during exercising. IL-6 is a type of cytokine that changes very significantly in the process of exercising; its changing magnitude is closely related to exercise time and exercise intensity. Via their study the authors revealed the following findings: IL-6 produced during exercising originates primarily from contracting skeletal muscle; free radicals produced by skeletal muscle in the process of exercising, especially active oxygen, are a major cause for inducing the production of IL-6 during exercising.

Key words: sports biochemistry；exercising; active oxygen；muscle-originated IL-6；overview

從20世紀(jì)90年代中期發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)中機(jī)體可以產(chǎn)生大量IL-6到現(xiàn)在，短短10余年時(shí)間，IL-6作為運(yùn)動(dòng)中變化最明顯的細(xì)胞因子[1]，受到人們極大的關(guān)注。對(duì)于運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的IL-6的功能已經(jīng)有了較為廣泛而深入的研究。如今，已不再簡(jiǎn)單地將IL-6定義為運(yùn)動(dòng)損傷的指標(biāo)[2]，對(duì)于運(yùn)動(dòng)中IL-6的來源比較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)是IL-6是由運(yùn)動(dòng)中的骨骼肌分泌而來[3-4]。已有的研究表明，肌原性IL-6在運(yùn)動(dòng)中機(jī)體能量代謝、內(nèi)分泌和骨骼肌收縮等過程中扮演重要角色[5-6]。但對(duì)于引起IL-6在運(yùn)動(dòng)中大量分泌的因素卻尚無定論。近期的研究表明，IL-6的產(chǎn)生與自由基代謝關(guān)系緊密，尤其與活性氧產(chǎn)生有關(guān)[7]。

活性氧的產(chǎn)生在需氧生物生命過程中是一個(gè)正?，F(xiàn)象[8]。生理?xiàng)l件下，這些自由基大多數(shù)可以被細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)清除。當(dāng)機(jī)體處于運(yùn)動(dòng)等氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，活性氧生成速度大于抗氧化系統(tǒng)的清除速度，造成活性氧在體內(nèi)的累積，對(duì)組織和細(xì)胞產(chǎn)生危害。不同刺激誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性活性氧可以作為第二信使，通過改變氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、分化及凋亡相關(guān)?的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中多種靶分子的活性，最終決定細(xì)胞的命運(yùn)[9]。

1IL-6含量與活性氧的關(guān)系

運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致活性氧水平在血液中和肌肉中都有所增加，細(xì)胞內(nèi)活性氧生成的主要來源是通過線粒體電子傳遞鏈、細(xì)

胞質(zhì)中的NADH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、膜結(jié)合酶如NADPH氧化酶等引起?；钚匝跏菑V泛的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中介，能夠引起各種細(xì)胞類型中的細(xì)胞因子產(chǎn)生[10-12]，運(yùn)動(dòng)中由肌肉產(chǎn)生的大量的IL-6與活性氧也有密切關(guān)系。

1.1抗氧化劑補(bǔ)充與IL-6

Theodoros V等[13]對(duì)5名健康的非運(yùn)動(dòng)員服用復(fù)合抗氧化劑VC、VE、VA、別嘌呤醇和N-乙酰半胱氨酸發(fā)現(xiàn)，服用抗氧化劑前進(jìn)行70%最大攝氧量強(qiáng)度的自行車運(yùn)動(dòng)后其血液標(biāo)本中的IL-6含量是運(yùn)動(dòng)前的6倍左右，而在服用抗氧化劑后再進(jìn)行相同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，IL-6在血液中的含量在運(yùn)動(dòng)前后變化明顯平緩，研究者認(rèn)為服用了抗氧化劑減少了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的活性氧水平，繼而減少了由活性氧介導(dǎo)的IL-6的產(chǎn)生。

Christian P等[14]對(duì)健康男性進(jìn)行單盲法安慰對(duì)照設(shè)計(jì)，隨機(jī)對(duì)年輕的健康男性受試者進(jìn)行口服聯(lián)合補(bǔ)充VC、VE或安慰劑，28 d后，受試者在各自的50％最大輸出功率下完成3 h兩腿膝關(guān)節(jié)伸膝運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充抗氧化性維生素組和對(duì)照組的肌肉IL-6mRNA水平和蛋白水平在運(yùn)動(dòng)中都升高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，服用維生素組的血漿IL-6純釋放量變化無顯著性差異，而對(duì)照組IL-6純釋放量明顯增加。研究者認(rèn)為，補(bǔ)充維生素可以減少運(yùn)動(dòng)中IL-6的生成，其主要途徑是通過抑制IL-6蛋白質(zhì)從收縮的骨骼肌中釋放。

David C等[15]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VC兩周后，進(jìn)行90 min不間斷的折返跑，跑后補(bǔ)充VC組血漿IL-6水平明顯低于未補(bǔ)充組。Thompson D等[16]的研究也支持前者的研究結(jié)果，說明補(bǔ)充抗氧化劑可以減少運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6的產(chǎn)生。

在運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充抗氧化劑以減少運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的活性氧的作用已得到了較為肯定的結(jié)果，通過補(bǔ)充抗氧化劑可以增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化功能，增加抗氧化系統(tǒng)的儲(chǔ)備，減少運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，從而減少活性氧的生成[17-19]。那么，從運(yùn)動(dòng)中活性氧的變化與IL-6的變化呈一致性這一特質(zhì)可以推測(cè)，運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的內(nèi)源性的活性氧是誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)中IL-6產(chǎn)生的原因之一。

1.2IL-6含量與活性氧濃度的關(guān)系

C2C12細(xì)胞是小鼠骨骼肌肌母細(xì)胞，可以分化生成肌管，其生成的肌管具有與骨骼肌類似的收縮功能[20]，具有興奮性[21]，能產(chǎn)生興奮-收縮偶聯(lián)[22]。Ioanna Kosmidou等[7]在離體培養(yǎng)分化后的C2C12中，加入不同濃度的H2O2對(duì)細(xì)胞進(jìn)行孵育，細(xì)胞上清液中IL-6量隨H2O2濃度增加呈依賴性增加。研究驗(yàn)證了分化的C2C12細(xì)胞在活性氧的誘導(dǎo)下可以產(chǎn)生IL-6，且其產(chǎn)生量與活性氧濃度呈正相關(guān)性。同時(shí)，該研究小組對(duì)IL-6mRNA在H2O2孵育下的變化進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在活性氧孵育下的IL-6mRNA水平提高，說明在C2C12細(xì)胞中，活性氧是通過轉(zhuǎn)錄依賴性機(jī)制刺激IL-6的產(chǎn)生。

在運(yùn)動(dòng)過程中，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的變化，機(jī)體產(chǎn)生的活性氧隨之改變。研究發(fā)現(xiàn)，其量的變化與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)[23]，這與實(shí)驗(yàn)中不同濃度的活性氧的狀態(tài)極其相似，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充抗氧化劑得出的推測(cè)，證明了在肌細(xì)胞中活性氧可以誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，說明運(yùn)動(dòng)中大量IL-6產(chǎn)生的主要誘因之一是活性氧。

2活性氧誘導(dǎo)IL-6生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

氧化應(yīng)激-敏感性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路利用ROS從胞質(zhì)中向細(xì)胞核傳遞信號(hào)來刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和凋亡[24]。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases，MAPKs)、磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)/Akt途徑、P53激活和熱應(yīng)激反應(yīng)。雖然這些路徑在調(diào)節(jié)氧化-抗氧化平衡穩(wěn)態(tài)方面都很重要，但NF-κB和MAPKs被認(rèn)為是在氧化應(yīng)激中對(duì)細(xì)胞最關(guān)鍵的途徑[25]。

2.1NF-κB通路

NF-κB是一個(gè)多聚體的轉(zhuǎn)錄因子，由Rel家族中的成員組成。在哺乳動(dòng)物中，這些蛋白包括p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)、p65(RelA)、RelB、c-Rel、p105和p100。在生理狀態(tài)下，NF-κB結(jié)合一個(gè)抑制性亞單位I-κB，以非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。NF-κB可以被各種外部刺激激活，包括H2O2、致炎性細(xì)胞因子、LPS、紫外線照射、病毒感染和佛波酯十四烷酸和佛波醇形成的酯(phorbol esters)。這些信號(hào)能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS升高，可能作為基礎(chǔ)的信使激活NF-κB級(jí)聯(lián)上游區(qū)關(guān)鍵激酶[26]。

運(yùn)動(dòng)作為氧化應(yīng)激，使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生過多的活性氧，可激活NF-κB通路，使NF-κB移位入核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)[27]。當(dāng)受到外界刺激時(shí)，由兩個(gè)亞單位(IKKα和IKKβ)和一個(gè)調(diào)節(jié)的IKKγ亞基磷酸化IκBα的絲氨酸殘基，使它普遍在蛋白化并使蛋白體降解[28]。釋放NF-κB二聚體(主要是p50和p65)，促進(jìn)它們的核轉(zhuǎn)運(yùn)和NF-κB介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄[29]。NF-ΚB激活可以通過給予抗氧化劑的方法被抑制[30]。

Espen E等[31]通過對(duì)小鼠進(jìn)行20周訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6增加是通過激活NF-KB通路介導(dǎo)的。Ioanna Kosmidou等[17]在實(shí)驗(yàn)中用H2O2刺激C2C12肌管顯示，ROS可以增加IκB-α磷酸化和降解，用ROS-生成因子處理C2C12增加AP-1和NF-κB-依賴性啟動(dòng)因子。用NF-κB的抑制劑孵育肌管或用IκB-α突變體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染肌管，可以抑制ROS誘導(dǎo)肌管產(chǎn)生的IL-6釋放。提示ROS刺激肌管產(chǎn)生IL-6是通過轉(zhuǎn)錄激活I(lǐng)L-6基因，通過NF-KB依賴性途徑完成的。

2.2MAPKs通路

MAPKs是信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者。目前，已在哺乳動(dòng)物細(xì)胞克隆和鑒定了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular2signalregulated protein kinase，ErK)，c2Jun 氨基末端激酶(c2Jun amino2terminal kinase，JNK)、p38和ERK5PBMK1(big MAP kinase 1)等4個(gè)MAPK亞族[32]。在MAPKs通路中有一個(gè)共同點(diǎn)，就是有3個(gè)高度保守的關(guān)鍵蛋白激酶:即MAPKKK、MAPKK、MAPK。細(xì)胞外刺激通過某些中間環(huán)節(jié)激活MAPKKK(MAP激酶激酶激酶、MAP3K、MEKK、MKKK)，然后MAPKKK激活MAPKK(MAP激酶激酶、MAP2K、MEK、MKK)；再由MAPKK通過對(duì)蘇氨酸和酪氨酸雙位點(diǎn)磷酸化激活MAPK，最后激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)[33]。盡管每個(gè)蛋白激酶具有相似的激活機(jī)制，但每條途徑都有其特異的上游激活物和相應(yīng)底物，最終產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。在運(yùn)動(dòng)中，MAPKs家族中的ERK1/2、p38和JNK3個(gè)亞族都可被激活[34]，但與活性氧關(guān)系密切的，研究較為深入的當(dāng)屬p38MAPK。

p38MAPK與運(yùn)動(dòng)中氧化應(yīng)激關(guān)系密切，可被應(yīng)激刺激(Uv、H2O2、熱休克和缺氧等)、炎性因子(TNF-α、IL-1和FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)等)、LPS和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌細(xì)胞壁成分激活[35-37]，激活p38的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)是通過MEKKs/TAK-MKK6/MKK3-p38MAPK進(jìn)行的。p38MAPK家族中的激酶可通過磷酸化酶(MKPs)的去磷酸化作用恢復(fù)基態(tài)。

Mari-Carmen等[38]對(duì)小鼠進(jìn)行力竭性運(yùn)動(dòng)后，通過補(bǔ)充別嘌呤(抗氧化劑)可減少NF-ΚB活性和MAPK活性，通過MAPKs通路中的ErK1/2和p38通路，激活NF-ΚB，使核因子入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。在心肌細(xì)胞中，IL-6轉(zhuǎn)錄是由p38MAPK通路中的MKK6介導(dǎo)的，MKK6還誘導(dǎo)IL-6的釋放，通過激活p38途徑，活化NF-ΚB，調(diào)節(jié)IL-6產(chǎn)生[39-40]。運(yùn)動(dòng)后小鼠骨骼肌p38MAPK通路被激活，通過MEKKS/TAK-MKK3/6-p38MAPK通路激活NF-κB，繼而調(diào)節(jié)由活性氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6[41]。

通過對(duì)這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究表明，在運(yùn)動(dòng)中，活性氧可以通過激活p38MAPK，進(jìn)而使I-κB磷酸化，活化NF-κB，活化后的NF-κB移位入細(xì)胞核，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)IL-6基因表達(dá)。但氧化應(yīng)激通路是否都要經(jīng)過活化NF-κB，才能夠?qū)L-6基因進(jìn)行調(diào)節(jié)似乎還沒有定論。有研究表明，活性氧可誘導(dǎo)p38MAPK通路激活，且存在時(shí)間和劑量依賴性關(guān)系，活性氧也可溫和地刺激NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，但使用抑制劑抑制了MAPK通路后，對(duì)活性氧誘導(dǎo)的NF-κB的核轉(zhuǎn)位或是磷酸化IκB沒有影響，這說明在氧化應(yīng)激中，NF-κB轉(zhuǎn)錄到細(xì)胞核和MAPKs激活之間沒有直接關(guān)系[42]。

3IL-6對(duì)活性氧介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的復(fù)調(diào)節(jié)作用

Christian P. Fischer等[43]用敲除IL-6基因的小鼠和野生類型小鼠作對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉纖維中的IL-6受體轉(zhuǎn)運(yùn)很可能是通過IL-6依賴性機(jī)制進(jìn)行的，這個(gè)結(jié)論在注射人重組IL-6研究中也被證實(shí)，該研究認(rèn)為，在IL-6受體的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，IL-6可能是通過在轉(zhuǎn)錄后水平增加IL-6受體的方式對(duì)IL-6受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。

Pernille Keller等[44]報(bào)道，在受試者股靜脈中持續(xù)注射人重組IL-6 3 h后，肌肉中IL-6mRNA水平大幅度提高，說明IL-6有自分泌調(diào)節(jié)功能，并且是通過基因轉(zhuǎn)錄完成的。類似的實(shí)驗(yàn)在脂肪細(xì)胞和血管內(nèi)皮的平滑肌細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證。

骨骼肌衍生的細(xì)胞因子如IL-6可能激活I(lǐng)KKα/β作為運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮的回應(yīng)。IKKα/β的活性與NF-κB活性緊密相伴[27]。在激活過程中，NF-κB依靠p38通路激活，IL-6首先通過減少IκBα濃度誘導(dǎo)NF-κB-DNA結(jié)合活化，其次，可能激活p65-NF-κB，然后進(jìn)入細(xì)胞核對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)[45]。

這些研究表明，運(yùn)動(dòng)中IL-6可以通過自分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，它不僅只是活性氧誘導(dǎo)機(jī)體通過NF-κB通路產(chǎn)生的下游產(chǎn)物，很可能也是NF-κB通路的上游信號(hào)分子，通過再次激活NF-κB通路，對(duì)活性氧介導(dǎo)的肌原性IL-6的產(chǎn)生起到復(fù)調(diào)節(jié)的作用。

在運(yùn)動(dòng)中，隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度的增加，活性氧和IL-6之間的相關(guān)性研究表明機(jī)體產(chǎn)生的活性氧可以通過激活MAPKs通路和NF-κB通路誘導(dǎo)肌原性IL-6的產(chǎn)生，增加的IL-6是對(duì)活性氧這種信號(hào)分子在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)，這種狀態(tài)下IL-6的作用已超出了單純的免疫應(yīng)答因子的作用，而是在機(jī)體運(yùn)動(dòng)過程中參與調(diào)節(jié)機(jī)體能量物質(zhì)和內(nèi)分泌的代謝平衡，使機(jī)體在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激狀態(tài)下達(dá)到新的穩(wěn)定狀態(tài)。在此過程中，IL-6不僅是活性氧介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的下游產(chǎn)物，對(duì)于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同樣可能起到復(fù)調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)然，在運(yùn)動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的IL-6增加的現(xiàn)象可能由許多因素引起，但活性氧無疑是其中重要的影響因素之一。

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[編輯：鄭植友]