運(yùn)動(dòng)與免疫關(guān)系研究進(jìn)展述評(píng)

謝東北　郝選明

摘要：綜述了免疫平衡的相關(guān)理論基礎(chǔ)以及運(yùn)動(dòng)影響免疫平衡的研究進(jìn)展。免疫平衡指細(xì)胞免疫和體液免疫之間的平衡。不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)方式引起機(jī)體不同的免疫反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)性免疫抑制實(shí)質(zhì)上打破了細(xì)胞免疫和體液免疫之間原有的平衡。免疫功能的調(diào)理和運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)研究應(yīng)著眼于免疫平衡和整體視野。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動(dòng)；運(yùn)動(dòng)免疫；免疫平衡；綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：G804.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-7116(2009)05-0100-04

Review of developments in the study of the relations between exercise and immunity

XIE Dong-be1，2，HAO Xuan-ming1

（1.School of Physical Education，South China Normal University，Guangzhou 510006，China；

2.School of Physical Education，Gannan Normal University，Ganzhou 341000，China）

Abstract: The author gave an overview of developments in the study of immune balance related theoretical bases and exercise affecting immune balance. Immune balance refers to the balance between cellular immunity and humoral immunity. Different exercise intensities and exercise manners cause different immune reactions, and the restrain of exercise immunity essentially breaks the original balance between cellular immunity and humoral immunity. For immune function regulation and exercise immunological study, the researchers should focus on immune balance and the overall picture.

Key words: exercise；exercise immunity；immune balance；overview

現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)，長(zhǎng)期進(jìn)行適量的有氧運(yùn)動(dòng)有助于提高機(jī)體的免疫力，而長(zhǎng)期從事大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練則抑制機(jī)體的免疫力。遵循這個(gè)思路，諸多的學(xué)者正在通過(guò)營(yíng)養(yǎng)、藥物等手段來(lái)“增強(qiáng)”運(yùn)動(dòng)員的免疫功能。但近期越來(lái)越多有關(guān)疾病的免疫學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，很多疾病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫平衡被破壞有關(guān)，運(yùn)動(dòng)性免疫抑制也是如此。不同形式的運(yùn)動(dòng)可對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫產(chǎn)生不同的影響，導(dǎo)致細(xì)胞免疫和體液免疫失衡。免疫平衡概念的提出，既為理解運(yùn)動(dòng)和免疫之間的相互關(guān)系提供了新視角，也為運(yùn)動(dòng)免疫調(diào)理等實(shí)踐活動(dòng)指明了新的方向。

1免疫平衡及其細(xì)胞分子學(xué)基礎(chǔ)

免疫平衡是指免疫反應(yīng)的水平不亢進(jìn)，也不低下；從獲得性免疫的角度分析，免疫平衡指細(xì)胞免疫和體液免疫之間的動(dòng)態(tài)平衡。1986年，意大利學(xué)者M(jìn)osmman等[1]根據(jù)細(xì)胞因子分泌模式和生物功能的不同，將小鼠Th細(xì)胞分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)功能不同的獨(dú)立亞型。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子，通過(guò)活化巨噬細(xì)胞清除胞內(nèi)病原微生物介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13介導(dǎo)體液免疫。在Th細(xì)胞分泌的諸多細(xì)胞因子中，IFN-γ和IL-4的分泌最為特異：Th1細(xì)胞生成IFN-γ但不產(chǎn)生IL-4 ；而Th2細(xì)胞分泌IL-4但不生成IFN-γ。目前Th細(xì)胞沒(méi)有特異的表面標(biāo)志來(lái)區(qū)分其亞型，判別Th1和Th2的標(biāo)準(zhǔn)是：細(xì)胞受刺激后CD4+T細(xì)胞胞漿內(nèi)IFN-γ和IL-4的分泌能力，能分泌IFN-γ者為T(mén)h1細(xì)胞(IFN-γ+CD4+）；能分泌IL-4者為T(mén)h2細(xì)胞(IL-4+CD4+)。

IFN-γ和IL-4相互配合，調(diào)控著Th1和Th2細(xì)胞的擴(kuò)增和功能。因此，在一定程度上，可以用IFN-γ和IL-4本身的變化或其特異調(diào)控基因的表達(dá)情況來(lái)反映體內(nèi)細(xì)胞免疫和體液免疫的狀態(tài)。

2Th細(xì)胞的分類(lèi)及分化

Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞均來(lái)自Th0細(xì)胞，而Th0細(xì)胞來(lái)自Th前體細(xì)胞(pTh)。pTh細(xì)胞指未受抗原刺激、處于幼稚狀態(tài)的Th細(xì)胞(naive Th cell)。近年的研究表明，Th細(xì)胞是不均一的群體，新的亞型不斷被發(fā)現(xiàn)。某些口服抗原如卵蛋白可誘導(dǎo)腸道免疫組織分化出一種特殊類(lèi)型的Th2細(xì)胞，后者可分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，有人將這種分泌TGF-β的Th2細(xì)胞稱(chēng)為T(mén)h3細(xì)胞?，F(xiàn)認(rèn)為T(mén)h3細(xì)胞的主要功能是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的黏膜免疫功能，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用。最近研究發(fā)現(xiàn)一類(lèi)不同于Th1和Th2的細(xì)胞亞型，此亞型細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-6和TNF-α，而不產(chǎn)生IFN-γ和IL-4，被稱(chēng)為T(mén)h17細(xì)胞亞型[2]。Th17細(xì)胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥等的發(fā)生和發(fā)展。Th17細(xì)胞亞型的分化和功能均受Th1和Th2細(xì)胞因子的調(diào)控[3]。

同一種亞型在其發(fā)育成熟的不同階段，其表型和生物學(xué)特性也是有細(xì)微區(qū)別的，存在線性分化的現(xiàn)象。例如根據(jù)IFN-γ和IL-2的表達(dá)與否，可將Th1細(xì)胞分為IL-2單陽(yáng)性、IFN-γ/IL-2雙陽(yáng)性、IFN-γ單陽(yáng)性以及IFN-γ/IL-2雙陰性細(xì)胞群[4]。

3Th1和Th2的分化調(diào)控

細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因的按序表達(dá)和選擇性表達(dá)的結(jié)果。細(xì)胞分化的調(diào)控就是相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控。由于Th1和

Th2細(xì)胞來(lái)源于相同的前體細(xì)胞，根據(jù)Th1和Th2細(xì)胞的定義，它們分化調(diào)控的關(guān)鍵可以理解為是Th前體細(xì)胞IFN-γ和IL-4的表達(dá)調(diào)控。

3.1IFN-γ基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

1)Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet?，F(xiàn)認(rèn)為，T-bet (T-box expressed in T cells)是Th1細(xì)胞最特異性轉(zhuǎn)錄因子：T-bet的表達(dá)與IFN-γ的表達(dá)呈正相關(guān)，而在Th2細(xì)胞中不表達(dá)；將T-bet 轉(zhuǎn)染至完全分化的Th2細(xì)胞核中，能使這些細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ并同時(shí)抑制IL-4和IL-5生成。它在幼稚Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化過(guò)程中表達(dá)上調(diào)[5]。T-bet基因敲除的小鼠雖然淋巴系統(tǒng)發(fā)育正常，但Th1型免疫反應(yīng)顯著缺陷[6]。

另兩種Th1細(xì)胞的重要轉(zhuǎn)錄因子是ERM和IRF-1(IFN誘導(dǎo)性因子-1)。前者屬Ets家族。ERM和IRF-1均由IL-12激活STAT-4后特異性表達(dá)于Th1細(xì)胞[7]。但這兩種轉(zhuǎn)錄因子是否直接作用于IFN-γ基因啟動(dòng)子尚不完全清楚。

2)IL-12和JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IL-12在Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的過(guò)程中起主要作用，是Th1細(xì)胞分化的啟動(dòng)因子。IL-12和IFN-γ可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-12Rβ2鏈。IL-12Rβ2選擇性表達(dá)于Th1細(xì)胞。IL-12與其受體結(jié)合，活化JAKs(Janus kinases)，使IL-12R胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸殘基和STAT-4的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化后兩者獲得相互結(jié)合能力。STAT-4單體的磷酸化可導(dǎo)致STAT-4二聚化。二聚化的STAT-4轉(zhuǎn)移到核內(nèi)[8-11]。

3.2IL-4基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

1)GATA3。GATA3屬于GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，特異性表達(dá)于Th2細(xì)胞。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)表明：GATA3可提高IL-4啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，反義基因抑制這一過(guò)程[5]；用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將GATA3轉(zhuǎn)入成熟的Th1細(xì)胞時(shí)不能引起IL-4生成[6]。IL-4基因啟動(dòng)子上有兩個(gè)GATA3結(jié)合位點(diǎn)，GATA3通過(guò)它們發(fā)揮基因調(diào)控作用。但更多的學(xué)者傾向于認(rèn)為GATA3并不是直接作用于IL-4啟動(dòng)子上的結(jié)合位點(diǎn)，而是作為一種染色體重構(gòu)因子使IL-4、IL-13的位點(diǎn)暴露，隨后其他轉(zhuǎn)錄因子與靶位點(diǎn)結(jié)合引起基因轉(zhuǎn)錄。

2)NFAT(活化T細(xì)胞核因子)。NFAT家族共有4個(gè)成員：NFAT1、NFAT2、NFAT3和NFAT4。在靜止的Th細(xì)胞中，NFAT蛋白被磷酸化，存在于胞漿，對(duì)DNA的親和力低；當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，胞內(nèi)游離Ca2+水平增高，依賴(lài)Ca2+和鈣調(diào)蛋白的磷酸酯酶活性增高，從而使NFAT脫磷酸進(jìn)入胞核，與靶DNA啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。

NFAT2正性調(diào)控IL-4基因的轉(zhuǎn)錄，NFAT1、NFAT4負(fù)性調(diào)控IL-4基因的轉(zhuǎn)錄[12]。

4高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的免疫失衡現(xiàn)象

從免疫平衡的角度分析以往的相關(guān)研究報(bào)道，可以發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后機(jī)體免疫力的下降和感染率的上升主要和Th1型反應(yīng)受抑有關(guān)，體液免疫功能變化不大。

Steensburg等[13]報(bào)告，運(yùn)動(dòng)員75%VO2max強(qiáng)度下運(yùn)動(dòng)2.5 h，IFN-γ血漿水平明顯降低，IL-4升高。Lancaster等[14]也報(bào)道，以65%VO2max進(jìn)行自行車(chē)運(yùn)動(dòng)2.5 h后，IFN-γ明顯減少。

Ostrowsk等[15]研究的結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)后血漿IL-6顯著升高，為運(yùn)動(dòng)前的128倍，IL-10增加了27倍。Suzuki等[16]發(fā)現(xiàn)，馬拉松運(yùn)動(dòng)后運(yùn)動(dòng)員IL-6、IL-8、IL-10明顯高于運(yùn)動(dòng)前水平。

Peake等[17]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員以不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，大強(qiáng)度組IL-10明顯升高。

IL-10是一種強(qiáng)烈的免疫抑制因子。在運(yùn)動(dòng)前由于含量過(guò)低通常檢測(cè)不到，但在運(yùn)動(dòng)后即刻以及1.5 h后大多明顯升高。運(yùn)動(dòng)后血漿IL-10水平的上調(diào)和IL-2、IFN-γ值的下調(diào)，是Th1細(xì)胞或細(xì)胞免疫受到抑制的關(guān)鍵所在[18]。

Suzuk等[19]也發(fā)現(xiàn)力竭后IL-12P40(P40鏈)濃度顯著升高，IL-12 P70未檢出。而IL-12 P70的功能是促進(jìn)Th1細(xì)胞分化；IL-12 P40鏈則拮抗IL-12 P70鏈，從而Th2型細(xì)胞因子比例增多。

上述結(jié)果表明，高強(qiáng)度或長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)后機(jī)體的細(xì)胞免疫功能受抑制，體液免疫功能絕對(duì)或相對(duì)亢進(jìn)。

5適量運(yùn)動(dòng)對(duì)病理狀態(tài)下免疫失衡的糾正作用

適量運(yùn)動(dòng)可增加雄性老齡大鼠(BALB/cJ)病毒感染時(shí)IL-2和IFN-γ的反應(yīng)性，增強(qiáng)了細(xì)胞免疫功能(Th1型反應(yīng))[20]；也有研究報(bào)告指出，適量強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)增加心肌梗塞后大鼠IL-2的產(chǎn)量，可部分糾正因IL-4升高而引起的Th1和Th2失衡[21]。對(duì)人的研究也獲得類(lèi)似的結(jié)論：6個(gè)月的適量運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和CD3+細(xì)胞的數(shù)量并沒(méi)有明顯影響，但I(xiàn)FN-γ+CD4+細(xì)胞明顯增多，IL-4+CD4+細(xì)胞則沒(méi)有明顯變化。其機(jī)制與運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了Th細(xì)胞CD28分子的表達(dá)有關(guān)。說(shuō)明適量運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)Th1和Th2平衡，提高老年人細(xì)胞免疫功能[22]。

長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練抑制了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能(表現(xiàn)為T(mén)h1型反應(yīng)受到抑制)，而體液免疫功能影響不大，整體表現(xiàn)為免疫失衡狀態(tài)；細(xì)胞因子IFN-γ和IL-4可視為T(mén)h1和Th2的功能性指標(biāo)，在一定程度上替代直接檢測(cè)Th1和Th2細(xì)胞；對(duì)運(yùn)動(dòng)員免疫功能的調(diào)理，應(yīng)考慮選擇性地提高受抑的細(xì)胞免疫功能(增強(qiáng)Th1型反應(yīng))，重新恢復(fù)機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)；對(duì)運(yùn)動(dòng)和免疫關(guān)系的研究應(yīng)整體考慮細(xì)胞免疫和體液免疫二者間的關(guān)系；解釋運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫指標(biāo)的影響應(yīng)著眼于平衡的角度。這有利于開(kāi)拓科研視野，也有利于合理分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

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[編輯：鄭植友]