細(xì)胞因子在乙型肝炎病程中作用的研究進(jìn)展

潘喜峰

[摘要] 乙型肝炎的發(fā)病是乙型肝炎病毒與機(jī)體之間相互作用的結(jié)果，免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子積極參與了病毒性肝炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。細(xì)胞因子是一類廣泛參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)的小分子多肽類因子，對(duì)于細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化等起重要的調(diào)節(jié)作用。本文對(duì)不同的細(xì)胞因子在乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展階段中所起的作用進(jìn)行綜述，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其分子機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞因子；病毒性肝炎；乙型

[中圖分類號(hào)] R51[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2009）06（c）-005－０2

Study on the progress of roles played by cytokines in type B hepatitis

PAN Xifeng

(China Medical University，Shenyang 110001，China)

[Abstract] The onset of type B hepatitis is caused by the interaction between hepatitis B virus and organism, and immunocyte participates in the process of development of virus hepatitis actively with its cytokine. Cytokine is one kind of micromolecule polypeptides which wide intervenes in the immunoloregulation and inflammatory reaction. Cytokine can play an important role in the proliferation, growth and differentiation of the cell. Reviewing the roles played by different cytokines in the process of development of type B hepatitis can help to know its mechanism at molecular level.

[Key words] Cytokine; Viral hepatitis; Type B

乙型肝炎是危害我國(guó)人民生命健康的主要疾病之一，已成為我國(guó)傳染性疾病的防治重點(diǎn)。乙型肝炎目前被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)性疾病，其發(fā)病過(guò)程涉及多種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。細(xì)胞因子是由致敏或活化的淋巴細(xì)胞及某些組織細(xì)胞合成與釋放的一類小分子多肽類物質(zhì)[1]，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等多種生物學(xué)活性[2]。深入了解細(xì)胞因子在乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展階段中所起的作用，將有助于乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療。

1 細(xì)胞因子的生物學(xué)特性

細(xì)胞因子是機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的小分子多肽因子[3]，通過(guò)靶細(xì)胞膜上的特異性受體發(fā)揮重要作用，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、促進(jìn)造血與組織修補(bǔ)等多種生理功能[4]。細(xì)胞因子是細(xì)胞間相互聯(lián)系的小分子的物質(zhì)，包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，分為白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(CSF)等，在機(jī)體正常生理過(guò)程和宿主抵抗感染或抵御外來(lái)致病因子對(duì)組織、器官損害等方面發(fā)揮作用[5]。細(xì)胞因子具有廣泛的生物學(xué)活性，一方面一種細(xì)胞因子可以有幾種生物學(xué)效應(yīng)；另一方面某幾種細(xì)胞因子又可以有相同的生物學(xué)效應(yīng)。除了單獨(dú)就具有多種生物學(xué)活性外，細(xì)胞因子之間還存在協(xié)同作用或拮抗作用，在機(jī)體內(nèi)以一種相互誘導(dǎo)、相互制約的網(wǎng)絡(luò)方式發(fā)揮其作用[6]。細(xì)胞因子的產(chǎn)生和相互作用對(duì)機(jī)體防御疾病和維持生理恒定有重要意義，細(xì)胞因子或其受體的異常增多、減少、異常分布或網(wǎng)絡(luò)失衡等常常與疾病相關(guān)[7]。

2 細(xì)胞因子與乙型肝炎的關(guān)系

乙型肝炎目前被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)性疾病，在機(jī)體的免疫反應(yīng)中，細(xì)胞因子起重要作用。HBV對(duì)感染的肝細(xì)胞并沒(méi)有直接的致細(xì)胞病變作用[8]，乙肝病毒進(jìn)入人體后，侵襲肝細(xì)胞，在其中復(fù)制，然后從肝細(xì)胞中逸出，并不引起肝細(xì)胞的損害，但在肝細(xì)胞膜表面上形成特異性的病毒抗原[9]，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫介導(dǎo)性損害，是引起肝炎活動(dòng)的主要機(jī)制。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Th1、Th2細(xì)胞對(duì)病毒的清除過(guò)程有著重要的調(diào)節(jié)作用，其平衡失調(diào)將嚴(yán)重?cái)_亂體液免疫和細(xì)胞免疫，是導(dǎo)致乙型肝炎病毒感染慢性化的重要因素。Th1和Th2細(xì)胞在機(jī)體免疫反應(yīng)及疾病發(fā)生過(guò)程中起截然不同的作用。Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IFN-γ和IL-2等，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-10等，調(diào)節(jié)體液免疫。Th1類細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫主要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)的病原體，當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí)有利于清除細(xì)胞內(nèi)的病原體，但易引起宿主損傷。而Th2類細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答主要與組織損傷及慢性化有關(guān)，當(dāng)Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí)將促進(jìn)體液免疫反應(yīng)，并抑制細(xì)胞免疫，導(dǎo)致感染慢性化[10]。

3 相關(guān)細(xì)胞因子的種類及作用特點(diǎn)

3.1 干擾素γ（IFN-γ）

IFN-γ是由激活的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可以抑制病毒復(fù)制，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答具有重要作用。IFN-γ是單核／巨噬細(xì)胞強(qiáng)有力的激活劑，可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等MHCⅡ類抗原的表達(dá)，使其參與抗原提呈和特異性免疫的識(shí)別過(guò)程，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，提高其殺滅微生物的能力。IFN-γ可聚集并激活炎性白細(xì)胞，誘發(fā)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫。同時(shí)，IFN-γ能促進(jìn)T、B細(xì)胞分化，刺激B細(xì)胞分泌抗體，并可增加Ⅰ類主要組織相容性抗原分子的表達(dá)，以促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的病毒感染細(xì)胞的殺傷[11]。IFN-γ還可以抑制肝星狀細(xì)胞在肝損傷發(fā)生后，在局部的增殖、活化和對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而達(dá)到緩解病毒性肝病肝纖維化的作用[12]。

3.2 白介素-2(IL-2)

IL-2主要由Th1細(xì)胞表達(dá)[13]，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，是機(jī)體內(nèi)非特異性免疫增強(qiáng)劑，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。IL-2具有調(diào)節(jié)Th細(xì)胞和B細(xì)胞的活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)，并刺激分泌免疫干擾素γ（IFN-γ）等多種功能，是機(jī)體復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)中起重要作用的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子。IL-2能促進(jìn)B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的增殖分化，誘生LAK細(xì)胞，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的效應(yīng)。IL-2可以維持活性T細(xì)胞增生，提高輔助性T細(xì)胞數(shù)量和活性以增強(qiáng)整體的免疫功能。同時(shí)，IL-2還可促進(jìn)多種細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)[14]。因此，體內(nèi)IL-2水平在一定程度上可以反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)。

3.3 白介素-6(IL-6)

IL-6作為一種炎性細(xì)胞因子，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生[15]，可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，具有廣泛的生物學(xué)活性。IL-6是B細(xì)胞終末分化因子，可誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、活化，介導(dǎo)機(jī)體的體液免疫功能，IL-6能激活NK細(xì)胞，刺激T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[16]。IL-6還可以與其他細(xì)胞因子，如TNF、IFN-γ等之間相互調(diào)節(jié)、相互作用，形成動(dòng)態(tài)的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持機(jī)體正常的免疫功能。IL-6具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞分化，加速肝細(xì)胞蛋白合成的作用，在慢性乙型肝炎的發(fā)病和進(jìn)展中具有重要作用[17]。IL-6還能誘生IFN-γ，從而形成細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]。

3.4 白介素-10(IL-10)

IL-10是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子，可以起到抑制炎癥反應(yīng)的生物學(xué)功能。IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，但Th0細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞、活化的B細(xì)胞等也能分泌少量的IL-10[18]。IL-10能抑制Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ、GM-CSF等多種炎性細(xì)胞因子，抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。IL-1O具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的作用，可以抑制巨嗜細(xì)胞的抗原提呈功能，發(fā)揮抗炎效應(yīng)[19]。IL-10可下調(diào)庫(kù)普弗細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的INF-γ等炎性細(xì)胞因子[20]，抑制NK細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低細(xì)胞免疫功能及CTL細(xì)胞功能，減弱機(jī)體的抗病毒免疫。IL-10能夠降低局部炎癥因子活性，減少肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)，限制其對(duì)肝臟的毒性，減輕肝臟損害[18]。同時(shí)，IL-10還具有促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化、合成抗體的功能，可加強(qiáng)體液免疫，中和細(xì)胞外病原體[19]。

3.5 白介素-18(IL-18)

IL-18是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。IL-18主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞、肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生[21]。IL-18可誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子α( TNF-α)等，調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫應(yīng)答。IL-18可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性和NK細(xì)胞的殺傷活性，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，在抗病毒免疫中起重要作用[22]。IL-18還可以促進(jìn)FasL介導(dǎo)的NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，上調(diào)FasL在NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞的表達(dá)，增強(qiáng)FasL的表達(dá)及其介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。IL-l8作為一種免疫調(diào)節(jié)因子，可作用于Th1細(xì)胞，刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生其相關(guān)的細(xì)胞因子，形成由IL-18及Th1類細(xì)胞因子組成的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)，放大Th1的反應(yīng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥及免疫反應(yīng)[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,慢性病毒性肝炎的發(fā)病是一個(gè)多因素相互促進(jìn)、相互制約的復(fù)雜過(guò)程。免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子積極參與了病毒性肝炎的發(fā)生、發(fā)展。隨著對(duì)細(xì)胞因子在病毒性肝炎中作用機(jī)制的進(jìn)一步研究和探討，對(duì)了解該病的免疫狀態(tài)、肝臟損傷、判斷患者病情和預(yù)后都具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉亞波,孫玉鴻,王芳.HBV慢性感染者外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-2、sIL-2R的表達(dá)及臨床意義[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2007,30(6):60.

[2]陳紅梅,白雪帆,黃長(zhǎng)形,等.IL-2／Fc融合基因真核表達(dá)載體的構(gòu)建和表達(dá)[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2004,17(1):12-14.

[3]郭曉碧.細(xì)胞因子在心力衰竭中的作用及其機(jī)理的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用醫(yī)學(xué),2001,3(20):38-39.

[4]黃俊.細(xì)胞因子在腫瘤治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)處方藥,2007,4(61):65-67.

[5]王萍.細(xì)胞因子在風(fēng)濕性心臟病發(fā)生發(fā)展中的作用[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志,2006,29(1):40-43.

[6]陳浩,李壽柏,李松,等.急性胰腺炎：細(xì)胞因子干預(yù)治療的應(yīng)用前景[J]. 中華醫(yī)學(xué)研究雜志,2005,5(8):765-767

[7]凌文革,黃基立,尹瑞興.細(xì)胞因子與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,20(4):319-321.

[8]何登明,王宇明,毛青.拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎血清IFN-γ和IL-10水平的影響[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2004,21(10):881-883.

[9]石虹.干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α對(duì)表達(dá)乙肝病毒的HepG2.2.15細(xì)胞的協(xié)同致凋亡作用[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2007,34(4):576-579.

[10]賴志偉,田東波,鐘國(guó)權(quán),等.拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ、IL-4的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2007,6(3):18-19.

[11]陳焰,周平,田德英.慢性乙型肝炎、原發(fā)性肝癌患者IL-12、IFN-γ水平檢測(cè)及其臨床意義[J]. 實(shí)用癌癥雜志,2001,16(5):504-506.

[12]汪玲,胡國(guó)齡,劉菲,等.γ-干擾素抑制大鼠免疫性肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2004,6(7):936-938.

[13]陳小芳,王翠霞.丙型肝炎感染者IL-2、IL-6、IL-18血清水平的研究[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,24(6):579-580.

[14]閆麗,李秀惠,謝立,等.慢性乙型、丙型肝炎混合感染患者血清IL-2及TNF-α水平的研究[J].天津醫(yī)藥,2007,35(6):446-447.

[15]任春鋒,沈燕,劉紅春.慢性病毒性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-6水平與T細(xì)胞亞群檢測(cè)[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2008,43(5):988-990.

[16]馬芬蓮.邁普新對(duì)重癥肝炎患者血清IL-6、IL-8的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2007,36(11):1574-1575.

[17]朱祖明,朱金水.參芪注射液治療慢性乙型肝炎對(duì)血清肝纖維化指標(biāo)及IL-6和IL-1O的影響[J]. 實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(3):177-178.

[18]萬(wàn)裴琦,黃力毅.IL-10基因多態(tài)性在乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展[J].內(nèi)科,2007,2(3):398-400.

[19]馬麗娜,趙中夫.DC IL-10與慢性乙型肝炎的關(guān)系研究進(jìn)展[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,20(4):318-320.

[20]竇宇明,沈美龍,沈桂堂,等.白細(xì)胞介素-15、18和10與乙型肝炎相關(guān)性研究[J].肝臟,2008,13(4):323-325.

[21]李多孚,任莉平,李欣.HBeAg與IL-18表達(dá)的關(guān)系對(duì)輕度慢性乙肝的影響及其臨床意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008,35(16):3150-3152.

[22]劉蘭,唐先梅,劉佩芝.IL-18在病毒性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2007,23(1):60-63.

[23]馬清峰,王威,李麗,等.慢性乙型肝炎患者血清和外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-18水平與HBV感染的關(guān)系[J].肝臟,2007,12(12):112-114.

（收稿日期：2008-12-31）