癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄的預后分析

周全，佟旭，李欣，曹亦賓

據(jù)統(tǒng)計顯示[1]，卒中已成為我國居民死亡的第一病因，并且其發(fā)病率逐年上升。顱內外大動脈粥樣硬化性狹窄是引起缺血性卒中的重要原因之一，不同種族間發(fā)生大動脈粥樣硬化性狹窄的血管分布不同[2-3]，美國等西方國家多發(fā)于頸部血管，而亞洲人、非洲人、西班牙人的狹窄多發(fā)于顱內動脈。文獻報道，中國和亞洲其他國家的缺血性卒中人群中33%～67%是由于顱內大動脈粥樣硬化性狹窄所致，但是目前尚缺乏缺血性卒中住院患者癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）發(fā)生率的橫斷面研究，而且影響sICAS患者預后的因素也不明確。依據(jù)2014年最新支架成形術與積極內科治療預防顱內狹窄卒中復發(fā)的比較研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS），長期隨訪結果提示，顱內動脈狹窄的高?；颊邚娀幬锩黠@優(yōu)于Wingspan支架[4]。SAMMPRIS之前的研究中[5]，盡管給予強化藥物治療，sICAS患者的1年卒中復發(fā)率仍高達12.2%，2年再發(fā)卒中風險高達22%～38%，說明sICAS患者容易復發(fā)，潛在增加致殘性及其他不良預后風險的可能，因此，應該積極尋找評估和預測sICAS人群預后的影響因素，以改善患者的預后結局，提高生活質量。

本研究旨在探討唐山地區(qū)急性缺血性卒中住院患者的顱內動脈狹窄發(fā)生率及其預后的影響因素，為本地區(qū)缺血性卒中的防治干預提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 連續(xù)入組2012年12月～2014年2月在唐山工人醫(yī)院神經內二科住院的缺血性卒中患者，所有患者均經磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）彌散加權像（diffusion-weighted imaging，DWI）證實存在新發(fā)梗死灶，均行計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）檢查證實血管病變情況。納入標準：①缺血性卒中診斷符合2010年中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性卒中診治指南撰寫組編撰的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]；②年齡18～80歲；③根據(jù)患者癥狀及查體發(fā)現(xiàn)存在局灶性神經功能受累陽性體征，頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）影像學排除腦出血，經DWI影像學證實急性期缺血性卒中（＜7 d），且責任病灶能解釋患者所出現(xiàn)的癥狀、體征；④無既往出血性卒中史的本地區(qū)居民。排除標準：心源性腦栓塞（有心房顫動病史或亞急性感染性心內膜炎或心瓣膜病病史）、動靜脈畸形、煙霧病、血液系統(tǒng)疾病、動脈炎、動脈夾層及夾層動脈瘤、藥物濫用、對造影劑過敏、心功能衰竭、嚴重腎功能不全及不同意此項檢查者。按照血管狹窄部位分為兩組：sICAS組108例和非sICAS組123例。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料采集 入院時患者基線資料：性別、年齡、高血壓[7]、糖尿病[8]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥[9]、高同型半胱氨酸血癥（入院次晨空腹血同型半胱氨酸＞15 μmol/L）、吸煙（定義為時間超過5年，包括目前仍吸煙和已戒煙，＞10支/天）、缺血性卒中史，住院治療方案（單一抗血小板聚集、雙聯(lián)抗血小板聚集、抗凝、溶栓、他汀類藥物治療）、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。評判sICAS患者短期預后的因素包括：上述入院患者基線資料、血管病變的分布、血管狹窄程度、狹窄數(shù)量、住院時長、住院抗栓和他汀類藥物治療。

1.2.2 影像學評估 所有入組患者均行MRI（至少有DWI）檢查，結合患者存在局灶性神經系統(tǒng)缺損陽性體征，并以DWI上高信號確定急性腦梗死病灶。CTA采用美國GE公司生產的256層急速多排螺旋計算機斷層掃描（computed tomography，CT），頭頸聯(lián)合CTA（主動脈弓上緣達顱頂），后處理技術包括最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、曲面重建（curve planar reconstruction，CPR）、多平面重建（multiple planar reconstruction，MPR）、容積再現(xiàn)（volume rendering，VR），并結合原始軸位圖像對動脈管壁狹窄程度、閉塞等特征進行觀察，對管腔狹窄進行定量測量。

圖像結果由影像專業(yè)副主任醫(yī)師以上資質人員進行專業(yè)判讀；根據(jù)北美癥狀性內膜切除試驗法[10]計算動脈狹窄程度：狹窄率=（原管腔直徑－狹窄處剩余管腔直徑）×100%/原管腔直徑，對管腔狹窄程度劃分輕度狹窄（＜50%）、中度狹窄（51%～69%）、重度狹窄（70%～99%）及閉塞，無論血管狹窄程度＜50%還是＞50%，若該血管最能解釋患者癥狀、體征，并與DWI所示的梗死區(qū)域的供血范圍一致，即認定為癥狀性血管病變，若存在串聯(lián)病變，以血管狹窄更近心端病變程度＞50%定義為癥狀性血管狹窄病變。

1.2.3 神經功能評分 均由神經科醫(yī)師進行神經功能評分，入院時評估患者病情嚴重與否采用NIHSS評分；改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評估6個月預后轉歸情況，mRS評分≤1分定義為預后良好[11]。

1.2.4 隨訪 通過門診和電話進行隨訪，隨訪時間為發(fā)病6個月，隨訪患者殘障等級程度并登記。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件，計量資料符合正態(tài)分布，以表示，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney檢驗）。單因素分析中采用單因素二元Logistic回歸分析和多因素Logistic回歸分析sICAS患者預后的影響因素，P＜0.05定義為差異有顯著性。

2 結果

本研究共入組231例，其中男167例，女64例，平均年齡（56.40±9.72）歲，TIA 20例，腦梗死211例；合并高血壓160例（69.2%），糖尿病72例（31.1%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病28例（12.1%），高脂血癥118例（51.1%），高同型半胱氨酸血癥55例（23.8%），吸煙60例（26.0%），既往缺血性卒中43例（18.6%）。

缺血性卒中患者中，血管CTA檢查無大動脈病變89例，存在不同程度動脈狹窄性病變患者142例，sICAS128例，其中單純顱內動脈病變95例，單純顱外動脈病變20例，顱內合并顱外動脈病變13例。sICAS組共108例，sICAS發(fā)生率46.8%；非sICAS組123例。231例患者共檢測到471支血管存在不同程度病變，其中單支血管病變45支（9.6%），多支血管病變426支（90.4%），sICAS好發(fā)部位依次為大腦中動脈66（61.1%）、基底動脈12（11.1%）、頸內動脈顱內段10（9.3%）、大腦后動脈8（7.4%）、椎動脈顱內段8（7.4%）、大腦前動脈4（3.7%）。

sICAS組與非sICAS組基線資料比較發(fā)現(xiàn)：兩組患者在年齡、入院NIHSS評分、糖尿病、吸煙、住院時長、不同治療方案（雙聯(lián)抗血小板聚集和抗凝）方面有顯著差異。具體來說，與非sICAS比較，sICAS患者的年齡更大、入院NIHSS評分更高、合并糖尿病和吸煙者更多，住院時間更長，抗栓治療更積極，即：應用雙聯(lián)抗血小板（55.6%vs42.3%）和抗凝治療（32.4%vs2.4%）比例更高。其余兩組基線資料比較無差異（表1）。

單因素Logistic回歸分析顯示sICAS患者6個月良好預后與入院NIHSS評分［比值比（odds ratio，OR）0.872，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.775～0.980，P=0.022］、高同型半胱氨酸血癥（OR0.354，95%CI0.132～0.984，P=0.039）、抗凝治療（OR2.597，95%CI1.123～6.004，P=0.026）有關。多因素Logistic回歸分析則顯示：與輕度狹窄相比，血管重度狹窄（OR0.182，95%CI0.035～0.943，P=0.042）和閉塞（OR0.156，95%CI0.029～0.833，P=0.021）、入院NIHSS評分更高（OR0.768，95%CI0.661～0.892，P=0.001）以及伴有高同型半胱氨酸血癥（OR0.177，95%CI0.051～0.608，P=0.006）患者6個月預后更差；給予抗凝治療（OR7.714，95%CI2.440～24.389，P=0.001）患者6個月預后更好（表2～3）。

3 討論

本研究采用無創(chuàng)性血管檢查技術CTA作為檢測缺血性卒中患者的顱內外大動脈粥樣硬化性狹窄的評估工具。與數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）金標準相比，CTA在診斷顱內動脈狹窄/閉塞的敏感性和特異性分別達到97.1%和99.5%，尤其是sICAS患者中（狹窄程度在70%～99%時），其敏感性、特異性、準確性分別達到了93%、100%、98%[12]。本研究得出唐山地區(qū)因急性缺血性卒中住院的患者sICAS的發(fā)生率約46.8%，與國內近期首次大型前瞻性多中心的隊列研究——癥狀性顱內大動脈狹窄閉塞性病變發(fā)生率及預后的中國人群顱內動脈粥樣硬化研究[13]（Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS）的sICAS發(fā)生率（46.6%）結果基本一致。

表1 sICAS與非sICAS組基線資料比較

表2 單因素Logistic回歸分析sICAS患者6個月良好預后的影響因素

表3 多因素Logistic回歸分析sICAS患者6個月良好預后的影響因素

在人口統(tǒng)計學和臨床特征方面，預后良好組和預后不良組在年齡、性別、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中史等方面比較無顯著差異，單因素分析和多因素Logistic回歸分析均顯示有高同型半胱氨酸血癥的sICAS患者6個月預后不良的風險增高。2014年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）卒中和TIA二級預防指南中指出[14]：對于近期發(fā)作缺血性卒中或TIA的成年患者，如并存輕至中度高同型半胱氨酸血癥，補充葉酸、維生素B6和維生素B12可安全降低血同型半胱氨酸水平，但未顯示出對卒中的預防收益（Ⅲ類，B級證據(jù)），與2011年指南相比，推薦類別由Ⅱb類改為Ⅲ類。雖然指南中血同型半胱氨酸在卒中人群中循證醫(yī)學證據(jù)減弱，但亦應考慮我國與西方國家的種族、飲食結構等多方面的差異性，目前對于缺血性卒中或TIA患者，高同型半胱氨酸血癥仍是臨床二級預防中應該控制的常見危險因素之一。

本研究進一步對影響sICAS患者預后的相關因素進行了多因素Logistic分析，提示sICAS患者的預后與入院NIHSS評分、動脈狹窄程度顯著相關，而與狹窄的部位及狹窄數(shù)量無關。后者與文獻報道[15]不相一致：多部位狹窄、合并顱內外狹窄患者發(fā)生不良預后可能是單一顱內或顱外狹窄的2倍。但本研究支持CICAS研究中[13]提到的入院NIHSS評分和動脈狹窄程度是1年內卒中復發(fā)的獨立預測因子的觀點。提示注重相關指標監(jiān)測及血管影像學的評估，有利于指導癥狀性血管狹窄性缺血性卒中患者的評估和干預措施的抉擇，以期盡可能改善患者的預后，降低致殘率，提高生活質量。

在對不同住院治療方案對sICAS患者短期預后的影響作用比較中，發(fā)現(xiàn)抗凝治療對改善sICAS的短期預后結局有重要影響，與國內Wang、Yi等[16-17]的研究結果基本一致。本研究中單因素和多因素Logistic回歸分析均顯示，抗凝治療在sICAS患者短期預后結局的兩組間有顯著差異，早期抗凝治療對sICAS患者的短期預后結局有改善作用。

本研究中對sICAS患者的預后分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析均提示，除高同型半胱氨酸外，年齡、性別及一般腦血管病危險因素與其預后不良無顯著相關，與既往研究不相一致，可能與樣本量少、危險因素之間的交互作用有關，使可能有的差異未顯示出來，因此擴大樣本量對其預后影響因素進行研究，對于進行合理的二級預防仍然是必要的。

由于本研究是單中心試驗，納入樣本量比較小，因此還需要大樣本、多中心試驗進一步證實研究結果。

1 Liu L, Wang D, Wong KS, et al. Stroke and stroke care in China :huge burden, significant workload, and a national priority[J]. Stroke, 2011, 42:3651-3654.

2 Frey JL, Jahnke HK, Bulfinch EW. Difference in stroke between White, Hispanic, and Native American patients:the Barrow Neurological Institute stroke database[J]. Stroke, 1998, 29:29-33.

3 Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population based studies:a systematic review[J].Lancet Neurol, 2009, 8:355-369.

4 Derdeyn CP, Chimowiz MI, Lynn MJ, et al.Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis(SAMMPRIS):the final results of a randomised trial[J].Lancet, 2014, 383:333-341.

5 Chimowiz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP, et al;SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med, 2011, 365:993-1003.

6 中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中國神經科雜志, 2010, 43:146-152.

7 中國高血壓防治指南修訂委員會, 中國高血壓聯(lián)盟.中國高血壓防治指南2010[J]. 中華心血管病學雜志,2011, 39:579-616.

8 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6:447-498.

9 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007,35:390-427.

10 North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis[J]. N Engl J Med, 2009, 325:445-453.

11 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2008, 359:1317-1329.

12 Nguyen-Huynh MN, Wintermark M, English J, et al. How accurate is CT angiography in evaluating intracranial atherosclerotic disease?[J]. Stroke, 2008,39:1184-1188.

13 Wang Y, Zhao X, Liu L, et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China:the Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study[J]. Stroke,2014, 45:663-669.

14 Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014,45:2160-2236.

15 Lau AY, Wong KS, Lev M, et al. Burden of intracranial steno-occlusive lesions on initial computed tomography angiography predicts poor outcome in patients with acute stroke[J]. Stroke, 2013, 44:1310-1316.

16 Wang QS, Chen C, Chen XY, et al. Low-molecularweight heparin versus aspirin for acute ischemic stroke with large artery occlusive disease subgroup analyses from the Fraxiparin in Stroke Study for the Treatment of Ischemic Stroke (FISS-tris) Study[J].Stroke, 2012, 43:346-349.

17 Yi X, Lin J, Wang C, et al. Low-molecular-weight heparin is more effective than aspirin in preventing early neurologic deterioration and improving sixmonth outcome[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23:1537-1544.