胰島素的作用及臨床分類

王武超

胰島素的作用

胰島素是機體內(nèi)惟一可以降低血糖的激素，也是惟一同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機理屬于受體酪氨酸激酶機制。

調(diào)節(jié)糖代謝胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏，常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由于血液成分改變(含有過量的葡萄糖)，亦導致高血壓、冠心病和視網(wǎng)膜血管病等病變。

胰島素降血糖是多方面作用的結果：①促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運入細胞。②通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加，磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分解。③通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。④通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。⑤抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

調(diào)節(jié)脂肪代謝胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由于脂肪分解加強，生成大量酮體，出現(xiàn)酮癥酸中毒。

調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝胰島素一方面促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，一方面抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。因此，對于生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。

其他功能胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內(nèi)，可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

臨床應用的胰島素的分類

動物胰島素藥用胰島素多數(shù)是豬或牛胰腺的提取物，經(jīng)過純化等一系列處理后生產(chǎn)出來的，含有胰高血糖素、胰多肽、胰島素聚合體、胰島素原及其中間產(chǎn)物，隨著純化技術的發(fā)展，到20世紀70年代逐漸分離出了單峰胰島素和單組分胰島素，療效相對確切并且價格便宜，但是動物胰島素與人胰島素分子組成不同?？傊瑒游镆葝u素對人來說屬于異種蛋白，有較強的免疫原性，易出現(xiàn)過敏反應和注射部位脂肪萎縮，長期應用可能產(chǎn)生抗體，導致療效降低。

人胰島素與動物胰島素相比，其主要優(yōu)點在于免疫原性顯著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎縮發(fā)生率減低。

短效胰島素也就是我們常用的普通胰島素。該胰島素以六聚體形式存在，皮下注射后必須經(jīng)過體液的不斷稀釋、解聚，使大分子的胰島素六聚體分解為單體小分子才能通過毛細血管吸收入血。當注射劑量較大時，可出現(xiàn)皮下儲存，療效和持續(xù)時間難以預計。它是透明、酸性的液體，皮下注射后0.5小時開始起作用，作用最強時間為2—4小時，維持6小時，主要用于控制餐后血糖。若靜脈注射會即刻起作用，所以，一般在糖尿病急性代謝紊亂時應用靜滴速效胰島素。

中效胰島素即中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)，它是一種白色混懸的液體，這種胰島素只能用于皮下注射。該藥皮下注射后3～4小時開始起作用，8～12小時作用最強，作用可維持18～24小時。主要用于控制空腹血糖及兩餐間血糖。注射后形成一峰值，故易出現(xiàn)夜間低血糖及空腹高血糖。另外，其生物利用度在個體間和個體內(nèi)變異較大。

長效胰島素即魚精蛋白鋅胰島素(PZI)，它也是一種白色的混懸液，和中性胰島素一樣，只能供皮下注射，不能用于靜脈注射。該藥皮下注射后3～4小時開始起作用，14～20小時作用最強，可維持24～30小時。主要用途與中效胰島素相似。

預混胰島素即短效胰島素和中效胰島素按一定比例制成的預混制劑。其中，速效胰島素能提供更快、更高的餐時胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰島素降低餐后血糖后，血藥濃度迅速下降，減少餐前的低血糖。精蛋白結合胰島素成分則可以提供基礎胰島素的補充，有效降低空腹血糖；其餐前注射方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應性。在國外預混胰島素可以有不同的比例進行調(diào)配，但是在我國只有30R和50R兩種預混胰島素。同時由于短效胰島素吸收較慢以及中效胰島素存在峰值的原因，預混胰島素只能在一定程度上滿足生理性的基礎需要和餐時胰島素需要。研究顯示，預混胰島素30R在胰島素初始治療中具有優(yōu)勢，比甘精胰島素更有效地控制血糖，采用30R治療的患者終生糖尿病相關并發(fā)癥的累計發(fā)病率有顯著降低，特別是視網(wǎng)膜病變和腎病并發(fā)癥，更有效地降低了醫(yī)療費用；可以更有效地控制血糖，治療更方便，更靈活，更少的夜間低血糖，更好地模擬人生理性的胰島素分泌，能為患者提供生理性胰島素治療。

人胰島素類似物胰島素類似物利用重組DNA技術，使人胰島素的氨基酸序列發(fā)生改變。這些改變使六聚體不易形成，并以單體的形式存在，因此改變了胰島素的藥代動力學，提高了藥效學，但保持了其與胰島素受體結合的能力。人胰島素類似物在結構上與人胰島素存在細小差異，免疫原性低，可模仿正常胰島素生理作用。但是價格較高。

超短效胰島素與短效胰島素相比，起效時間快，餐前即刻注射即可，高峰時間提前，持續(xù)時間短，不易出現(xiàn)下一餐前低血糖，降糖效果更佳，使用更方便，患者依從性更好。正常情況下，應與基礎胰島素聯(lián)合應用。如Aspart(門冬胰島)，它是將人胰島素B28位的脯氨酸被天冬氨酸所取代，這樣就使該胰島素類似物不易形成六聚體，使其在皮下容易吸收，迅速發(fā)揮作用，并且達到更高血漿峰濃度的時間相對縮小一半，大約為55分鐘。

長效人胰島素類似物吸收穩(wěn)定，恒速釋放入血，作用時間長，重復性好，藥效學與胰島素泵相似，可提供穩(wěn)定的胰島素濃度，可以有效地控制空腹血糖，且較少引起血糖波動及夜間低血糖，是較理想的基礎胰島素劑型。

預混人胰島素類似物(雙時相人胰島素類似物)速效胰島素提供更快、更高的餐時胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰島素可以有效地降低餐后血糖，同時血藥濃度迅速下降，減少了餐前的低血糖，清蛋白結合胰島素成分則可提供基礎胰島素的補充，有效降低了空腹血糖。餐前注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應性。如門冬胰島素30是由30％的可溶性Aspart(門冬胰島素)和70％的魚精蛋白結晶體天冬氨酸胰島素的混合液，是速效胰島素類似物和中效胰島素類似物的組合，它有速效類似物與預混劑型的優(yōu)點。As—part起效快，作用時間短，魚精蛋白結晶體天冬氨酸胰島素起效慢，作用時間長，二者結合更能發(fā)揮生理性胰島素樣的作用，可以餐前立即注射，不用在餐前30分鐘注射。門冬胰島素30每天在早餐前和晚餐前各1次注射，就可以保持24小時血糖水平的穩(wěn)定，它對餐后血糖控制更理想，對Hbhlc的降低效果與中效魚精蛋白鋅胰島素相當，甚至好于中效魚精蛋白鋅胰島素。

綜合上述特點，預混胰島素類似物不僅可有效控制餐后及空腹血糖，而且在應用方面也簡單方便，常被用于胰島素的初始治療。

吸入胰島素是一種新的胰島素劑型，在2004年曾有人認為在不久的將來，吸入性胰島素配方將取代或至少是補充注射型胰島素。但是吸入胰島素制劑同其他吸入制劑一樣，長期吸入會導致鼻黏膜萎縮。2007年新英格蘭醫(yī)學雜志一篇文章指出，胰島素吸入這種重要但還沒有完全被認可的方法，有可能增加肺癌發(fā)生的危險。2007年10月，輝瑞制藥宣布停止銷售噴吸胰島素。故就現(xiàn)今而言，吸入胰島素暫不能用于臨床治療，同時關于該種方案的可行性仍有多種不同的見解。但是，許多公司依然堅持不懈地開發(fā)這類通過肺部釋放的藥物。希望在不久的將來，會有替代注射胰島素的劑型出現(xiàn)。

總之，現(xiàn)今各種胰島素類型豐富，應該根據(jù)患者的不同情況，選擇不同的胰島素類型及治療方案。就我國而言，人胰島素是我國當前使用的主要胰島素類型。