糖尿病腎病的發(fā)病機制研究進展

陳　明　李　珺

【摘要】 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者致殘與死亡的重要因素之一。隨著糖尿病患病率的逐年升高，DN的患病率亦不斷提高，如不積極治療，最終可發(fā)展為終末期腎病。隨著對DN發(fā)病機制研究的不斷深入，新的治療措施將不斷被提出。本文簡述了DN發(fā)病機制的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病；糖尿病腎病；終末期腎病

The study on pathogenesis of diabetic nephropathy CHEN Ming，LI Jun.YANGfangdian Hospital of Beijing 100038，Haidian Hospital of Beijing 100080，China

【Abstract】 Diabetic nephropathy is the most common diabetic microvascular complications，but also diabetic patients maimed and killed factor.With the prevalence of diabetes increased year by year，DN prevalence rate has been improved，if not active treatment，will eventually develop end-stage renal disease.With the development of pathogenesis of DN，the new treatment will continue to be raised.This paper describes the DN pathogenesis of progress.

【Key words】 Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease

DN的發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果，在遺傳因素與長期高血糖等環(huán)境因素相互作用下，腎小球血流量、腎小球濾過率及壓力增加，腎組織缺血、缺氧，蛋白非酶糖基化，多元醇途徑活化及氧化應(yīng)激。這些異常情況的長期存在導(dǎo)致腎小球系膜基質(zhì)及基底膜合成增加同時降解減少，最終導(dǎo)致DN的發(fā)生。

1 遺傳因素

DN具有明顯的家族聚集性，但發(fā)病率在不同種族存在很大差異，且并非所有糖尿病患者都會發(fā)生DN。因此，遺傳因素在決定DN易感性方面起著重要作用，研究表明血管緊張素原(AGT)基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因、醛糖還原酶(AR)基因、Glut-1基因、內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)基因、細胞受體β鏈固定區(qū)(TCRβ)基因等基因多態(tài)性與DN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)^[1]。

2 糖代謝紊亂因素

2.1 多元醇通路活躍 細胞內(nèi)高葡萄糖可以激活關(guān)鍵AR催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲迹缓笤诠沁€原酶的作用下轉(zhuǎn)化為果糖。在高糖狀態(tài)下AR活性增加，腎臟組織的多元醇代謝活躍，使山梨醇果糖過度堆積，由于山梨醇極性很強，不能自由通過生物膜，而果糖又很少進一步代謝，使細胞內(nèi)山梨醇和果糖堆積，細胞內(nèi)滲透壓升高，細胞水腫，同時細胞內(nèi)肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD⁺比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，細胞組織缺氧，內(nèi)皮細胞受損，從而促使DN的發(fā)生與發(fā)展^[2]。有研究提示，AR基因多態(tài)性及外周血單核細胞中AR mRNA水平與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)^[3]。

2.2 蛋白質(zhì)非酶糖基化 在高糖環(huán)境下，許多組織蛋白可發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，形成糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。當(dāng)AGEs與血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞、系膜細胞等細胞膜上的AGE受體(RAGE)結(jié)合后，RAGE作為一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，激活絲裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信號通路(細胞增殖與炎性反應(yīng))、Ras通路(應(yīng)激與細胞凋亡)、Rac/Cdc42通路(細胞生長與運動)、Jak/Stat通路(基因表達調(diào)控)等^[4]，上調(diào)多種生長因子，如血小板衍化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、堿性成纖維生長因子等，黏附分子如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1以及纖溶酶原活化抑制因子-1等基因表達增加，使腎小球基底膜成分交聯(lián)增多。Body-white和Williams^[4]研究發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜AGEs的形成能引起腎小球結(jié)構(gòu)改變，濾過膜電荷減少，濾過孔徑增大，增加血管通透性；引起巨噬細胞遷移，刺激內(nèi)皮素形成，增加Ⅳ型膠原，蛋白聚糖及纖維的合成使循環(huán)蛋白交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白更易透過濾過膜，之后堆積在系膜區(qū)，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)擴張，血管基底膜增厚，導(dǎo)致腎小球硬化；AGEs形成過程中的分子重排AGE-RAGE相互作用也可使活性氧基團生成增多而參與氧化應(yīng)激損傷。

2.3 氧化應(yīng)激增強 活性氧基團(reactive oxygen species，ROS)是生物體內(nèi)有氧代謝產(chǎn)生的活性產(chǎn)物，主要包括超氧自由基、過氧化氫、氫氧自由基、單線態(tài)分子氧和過氧化脂質(zhì)，氧化應(yīng)激主要由ROS介導(dǎo)。研究證實糖尿病時存在氧化應(yīng)激增加，高糖狀態(tài)下產(chǎn)生的過多的ROS通過抑制三磷酸甘油脫氫酶的活性激活幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，如PKC通路，多元醇通路，己糖胺通路及AGEs形成等。還可激活NF-κB上調(diào)黏附分子及炎性因子基因轉(zhuǎn)錄。ROS水平增高還可通過多種機制使氧化性更強的過氧化亞硝酸鹽合成增多，進一步使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA損傷，促使糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展^[5]。

2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病時血管損傷的共同通路。PKC家族有十余種同工酶，在血管損傷中起作用的主要是PKC-β，在糖尿病時可通過多種途徑激活PKC，如高血糖可使組織細胞內(nèi)二脂酰甘油(DAG)增多，激活PKC^[6]；多元醇通路活躍使NADH/NAD+比值增高，有利于DAG形成而激活PKC^[7]；AGE-RAGE相互作用激活PKC^[8]；氧化應(yīng)激增加及游離脂肪酸增加等激活PKC。PKC抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，降低NO水平，并抑制NO介導(dǎo)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)生成，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙；PKC刺激血小板聚集，增加PAI-I含量和活性，促進糖尿病患者的高凝狀態(tài)及血栓形成；PKC促使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達，促使新生血管形成，增加血管通透性；PKC上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β表達，增加纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)擴張。有研究表明TGF-β是促使腎臟局部細胞外基質(zhì)沉積的關(guān)鍵性細胞因子^[9]。

3 微循環(huán)障礙

3.1 血流動力學(xué)異常 糖尿病早期血流動力學(xué)改變以微血管血流量增加、壓力增高為特征，一般是可逆的。高糖狀態(tài)時血漿滲透壓增高，血容量增多，腎血流量增多。又由于DN時腎小球入球小動脈相對擴張，出球小動脈相對收縮，兩者阻力之比減低，因而產(chǎn)生腎小球毛細血管高灌注和高內(nèi)壓，使系膜基質(zhì)擴張和基底膜增厚，導(dǎo)致腎小球局灶性硬化。同時，毛細血管內(nèi)皮細胞損害，正常的濾過屏障受損，蛋白質(zhì)濾過增加，導(dǎo)致腎小球功能喪失。

3.2 微血管病變 微血管病變是DN出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)，突出表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚和血管壁的濾過屏障功能受損^[10]。其原因：持續(xù)腎小球毛細血管高灌注與高濾過刺激上皮細胞膠原合成增加；持續(xù)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致基底膜蛋白成分非酶糖基化。DN另一主要病變特點是系膜基質(zhì)增多，系膜區(qū)擴大，主要與以下因素有關(guān)：腎小球血流動力學(xué)異常，毛細血管內(nèi)壓增高與高濾過可刺激系膜基質(zhì)增多；腎小球濾過屏障破壞，大分子物質(zhì)漏出并積聚在系膜內(nèi)，刺激系膜細胞增生，促進基質(zhì)產(chǎn)生；高血糖激活系膜細胞蛋白激酶C，使系膜基質(zhì)蛋白合成增多；細胞生長因子的作用是系膜基質(zhì)增多的重要原因，其中TGF-β最為重要；高血糖、腎小球毛細血管高壓及血管緊張素(Ang)-Ⅱ的作用均可促進腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞合成細胞外基質(zhì)。此外內(nèi)皮素(ET)也有刺激系膜細胞增殖和分泌基質(zhì)的作用^[11]。NO對系膜細胞有抑制的作用，糖尿病早期NO水平升高引起腎小球高灌注高濾過，晚期內(nèi)皮細胞受損NO合成減少，又導(dǎo)致系膜基質(zhì)增多，加速腎小球損害的作用^[12]。

3.3 血液流變學(xué)異常 糖尿病時血液流變學(xué)異常主要表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)，血液流速減慢和微血栓形成，主要原因是內(nèi)皮細胞和血小板功能能異常。內(nèi)皮細胞功能異常主要表現(xiàn)為von Willebrand因子(vWF)合成增加，血清中vWF的升高被認為是血管內(nèi)皮細胞損傷的標(biāo)志^[13]。vWF由內(nèi)皮細胞合成，介導(dǎo)血小板黏附于內(nèi)皮下，促進血栓形成，國外研究認為vWF是隨糖尿病病程的延長而升高的微血管病變的獨立危險因子^[14]。此外內(nèi)皮功能異常還表現(xiàn)為組織纖溶酶原激活物(t-PA)活性降低或纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增高，導(dǎo)致纖溶活性降低；前列環(huán)素(PGI2)合成減少，對血小板的抑制減弱。ET釋放增多，則可促進血小板聚集。血小板功能異常表現(xiàn)為血小板對二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸、凝血酶等誘聚劑敏感性增強；血漿β血小板球蛋白(β-TG)，血小板第4因子(PF4)水平升高，反映血小板被激活；血栓素(TXA)2合成增加，促進血小板聚集和血栓形成。國內(nèi)外大量研究表明在2型糖尿病合并微血管病變的發(fā)生發(fā)展中，除長期高血糖外，血液流變學(xué)異常血小板聚集率升高起著極為重要的作用。

綜上所述，引起DN的因素是多方面的，各因素間又相互影響，因此在DN的防治中要嚴格控制高血糖，改善微循環(huán)，終止或逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)異常及糾正諸多細胞因子的失衡以減少和延緩DN的發(fā)生發(fā)展，提高患者的生存質(zhì)量。

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