最近上市的口服擇時控釋制劑

臨床實踐表明，許多常見病的發(fā)病或發(fā)作呈晝夜節(jié)律變動規(guī)律。例如，哮喘在睡眠期間發(fā)作的概率是白天的100多倍。高血壓患者在醒來時因體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大，此時的血壓往往更高，故最佳給藥時間是凌晨3時左右。過敏性鼻炎、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、消化道疾病和癲癇等其它常見病發(fā)作亦呈近似晝夜波動現(xiàn)象，需擇時給藥方可達到最佳療效。

緩、控釋制劑能較普通制劑或多或少地維持一段時間內(nèi)的均等的血藥濃度，從而產(chǎn)生長效的特點。不過，某些藥物制成緩、控釋制劑后可能造成療效降低和副作用增大。尤其是存在首過代謝效應(yīng)的藥物如左旋多巴和丙氧芬等，緩釋會造成降解量增大，生物利用度降低。此外，藥物與受體相互作用易使受體產(chǎn)生耐受性，從而降低療效，如硝酸酯類藥物。因此，對一些近似晝夜波動發(fā)作的疾病，最好改用擇時釋藥系統(tǒng)制劑(表1)。

擇時釋藥系統(tǒng)是指根據(jù)時辰動力學(xué)(chronopharmacoki-netics)原理，定時、定量釋出有效治療劑量藥物的一類釋藥系統(tǒng)，文獻上有時亦稱之為脈沖釋藥(plused release)、定時(time clock)、鬧鐘(alarm clock)或控制突釋(controlled ex-plosion)系統(tǒng)等。擇時治療本身并非是新方法，這可追溯到20世紀(jì)60年代，當(dāng)時已有醫(yī)師采用早晨給藥或改變口服時間來減少藥物不良反應(yīng)的報道。近年來，為適應(yīng)擇時給藥治療的需要，研究人員開發(fā)了多種類型的擇時釋藥系統(tǒng)。例如，Searle公司與Alza公司合作，采用滲透泵片制備新技術(shù)制成的維拉帕米擇時釋藥系統(tǒng)；加拿大釋藥公司Biovail公司采用TIMERx雙層片技術(shù)研發(fā)的一日1次用鹽酸地爾硫(廿卓)擇時控釋片(商品名：Cardizem XL)；Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專利技術(shù)開發(fā)的普萘洛爾擇時控釋膠囊(商品名：InnoPran XL)等。新近上市的擇時給藥制劑有阿莫西林控釋片、潑尼松控釋片和右蘭索拉唑(dexlansoprazole)控釋膠囊等(表2)。

1 鹽酸維拉帕米控釋膠囊

Elan公司采用CODAS技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品，以水溶性與水不溶性聚合物混合包衣材料來控制載藥小粒釋藥。當(dāng)胃腸道內(nèi)的水與聚合物包衣小粒接觸，包衣膜中的水溶性聚合物緩慢溶解留下小孔，藥物通過此包衣膜形成的孔擴散。水不溶性聚合物繼續(xù)作為屏障，控制藥物釋放。采用CO-DAS技術(shù)制備的維拉帕米控釋制劑適合高血壓患者擇時釋藥治療，釋藥速率基本上不受胃腸道pH值變化和食物的影響。

2 普萘洛爾擇時控釋膠囊

Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專利技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品(商品名：InnoPran XL)，劑量規(guī)格：80mg/粒和120mg/粒。

InnoPran XL能夠模擬人體晝夜生物節(jié)律波動釋藥，使其在心血管疾病發(fā)作的最危險時段發(fā)揮最大的抗高血壓作用。一項對434例輕至中度高血壓患者進行的雙盲、對照研究顯示，一日1次晚上10時左右服用InnoPran XL 80～640mg，16h后測得的坐位收縮壓和舒張壓顯著降低。其它研究還顯示，單次或多次服用InnoPran XL 80mg、120mg和160mg后，血藥濃度與劑量成正比。在穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，InnoPran XL 160mg的生物利用度與普通鹽酸普萘洛爾長效膠囊相當(dāng)。

3 鹽酸地爾硫革控釋片

Biovail公司產(chǎn)品(商品名：Cardizem XL)，是第一個一日1次用鹽酸地爾硫(艸卓)擇時控釋制劑，夜間給藥后能在次日早晨6時至中午12時(心臟病易發(fā)時段)釋出最大劑量的地爾硫(艸卓)。

臨床研究曾比較了Cardizem XL早上和夜間服藥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在清晨4時至中午12時這一時段內(nèi)的血壓存在顯著差異，而心臟病易在這一時段內(nèi)發(fā)作。

4 阿莫西林脈沖系統(tǒng)控釋片

middleBrook制藥公司產(chǎn)品(商品名：Moxatag)，用于一日1次口服治療成人和≥12歲兒童的化膿鏈球菌引起的咽炎和扁桃體炎(通常合稱為鏈球菌喉)。劑量規(guī)格：阿莫西林775mg/片。

Moxatag系采用脈沖系統(tǒng)專利釋藥技術(shù)制備，每片中含有6種不同釋藥速率的小丸，服藥后6～8h內(nèi)會以脈沖方式釋藥3～5次?？股匾悦}沖方式與細(xì)菌接觸，滅菌療效優(yōu)于常規(guī)給藥方案。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，一些抗生素脈沖給藥不僅可殺滅更多的細(xì)菌并能更好地預(yù)防耐藥菌株出現(xiàn)，而且可顯著降低藥物劑量。

5 潑尼松擇時控釋片

SkyePharma公司合作伙伴Nitec公司產(chǎn)品(商品名：Lodotra)，在歐洲獲準(zhǔn)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其引起的早晨關(guān)節(jié)僵硬。Lodotm是擇時釋藥制劑，在清晨釋放潑尼松。

Lodotra是采用SkyePharma公司Geoclock專利技術(shù)制成的片劑，口服后不立即釋放潑尼松，而是在約4h后釋藥，6h后達到血藥濃度峰值。這可使患者在晚上10時睡前服藥后，直到次日凌晨2時釋藥，4時達到血藥濃度峰值。這種晚上服藥、凌晨釋藥制劑特別適用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的早晨醒來后的關(guān)節(jié)僵硬。

在歐洲26個臨床中心對288例患者進行的Ⅲ期研究顯示，控釋制劑能較普通制劑顯著減少清晨的關(guān)節(jié)僵硬。Nitec公司還將向美國FDA遞交Lodotra的新藥申請，并為此正在進行第二項關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究。該公司也在進行潑尼松擇時控釋片治療嚴(yán)重哮喘和風(fēng)濕性多肌痛的相關(guān)研究。

6 右蘭索拉唑控釋膠囊

武田藥品北美公司產(chǎn)品(商品名；Kapidex)，用于一日1次口服治療非糜爛性胃食管返流病(GERD)引起的胃灼熱以及糜爛性食管炎(EE)和維持治療EE。Kapidex是首個能夠提供兩次釋藥的雙重控釋質(zhì)子泵抑制劑，劑量規(guī)格：右蘭索拉唑30mg/粒和60mg/粒。

質(zhì)子泵抑制劑通過關(guān)閉胃內(nèi)“酸泵”來減少胃酸的產(chǎn)生。Kapidex以DDR技術(shù)制備，含有兩種類型的腸溶顆粒，在藥一時曲線上有兩個峰值。其中第一個峰值出現(xiàn)于口服后1～2h，第二個峰值出現(xiàn)在口服后4～5h。Kapidex口服不受食物的影響。

Kapidex是基于對20多個國家的約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者進行的多項國際研究結(jié)果而獲批準(zhǔn)上市的。其中兩項相同設(shè)計的8wk隨機、雙盲、對照研究顯示，Kapidex(60mg)治療糜爛性食管炎的治愈率較蘭索拉唑高(在第一項研究中分別為87％和85％，在第二項研究中分別為85％和79％)，且患者耐受性較好。對糜爛性食管炎維持治療6個月的數(shù)據(jù)也顯示，Kapidex 30me治愈糜爛性食管炎和解除胃灼熱的療效持續(xù)優(yōu)于安慰劑。