貧血治療藥物研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R973.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006—1533(2009)07—0329—02

貧血是指血紅蛋白水平低于10～12g/dL或循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致需氧組織和器官產(chǎn)生“饑餓感”，由此使得患者表現(xiàn)為容易疲勞和總生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重病例若不治療還可能有生命危險(xiǎn)。貧血在因慢性腎病所致腎功能損害患者中的發(fā)病率高達(dá)80％以上，在腫瘤人群中的發(fā)病率超過60％。貧血在慢性炎癥性疾病、充血性心力衰竭以及某些嚴(yán)重疾病患者和老年人群中也較常見。本文就貧血治療藥物的主要研究進(jìn)展作一簡要介紹。

1 現(xiàn)有療法

貧血治療市場(chǎng)目前幾乎全被促紅細(xì)胞生成藥物主導(dǎo)。這類藥物靶向促紅細(xì)胞生成素(EPO)這一生長因子受體，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生紅細(xì)胞。第一代促紅細(xì)胞生成藥物有Amgen和Johnson Johnson兩公司的重組EPO阿法依泊汀(epoetin alia，商品名分別為Epogen和Procrit/Eprex)以及Roche公司的重組EPO倍他依泊汀(epoetin beta/NeoRe-cormon，Epogin)，兩藥曾長期壟斷貧血治療市場(chǎng)。

受長效EPO需求驅(qū)動(dòng)，Amgen公司后又開發(fā)了一個(gè)新型促紅細(xì)胞生成蛋白阿法達(dá)貝泊汀(darbepoetin alfa/Aranesp)。該藥自2001年在美國首次獲得批準(zhǔn)后，其市場(chǎng)份額穩(wěn)步升高(表1)。阿法達(dá)貝泊汀是阿法依泊汀的兩個(gè)氨基酸被替代后的高糖基化EPO變體，具有較阿法依泊汀長3倍的半衰期，并且生物活性更強(qiáng)，故無需頻率給藥(阿法達(dá)貝泊汀每3～4wk給藥1次，而阿法依泊汀需每周用藥)就能維持目標(biāo)血紅蛋白水平。阿法達(dá)貝泊汀的最大益處正在于其簡化了治療方案，從而使醫(yī)患雙方更易接受和依從。

2 現(xiàn)在開發(fā)中的主要貧血治療藥物

除新近獲準(zhǔn)上市的Mircera外，現(xiàn)在臨床開發(fā)中的最重要貧血治療藥物包括合成EPO受體激動(dòng)劑和乏氧誘導(dǎo)因子調(diào)控劑等(表2)。

2.1 Mircera和生物類似物

隨著Roche公司的長效促紅細(xì)胞生成刺激劑即聚乙二醇化EPO Mireera以及促紅細(xì)胞生成藥物的生物類似物在歐盟的獲準(zhǔn)上市，阿法達(dá)貝泊汀的市場(chǎng)份額很可能會(huì)發(fā)生明顯變化。因Amgen公司的阿法依泊汀的歐洲專利已于2004年期滿，所以無論是Mircera或促紅細(xì)胞生成藥物的生物類似物在這一地區(qū)的生產(chǎn)和銷售都不存在任何上市障礙。Mireera已于2007年7月獲得歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)，現(xiàn)正作為第二個(gè)長效EPO類藥物與阿法達(dá)貝泊汀展開直接的市場(chǎng)競(jìng)爭。另外，歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)價(jià)署在2006年7月發(fā)布了一項(xiàng)有關(guān)EPO生物類似物審批的特定指南，第一個(gè)EPO生物類似物很可能會(huì)在2010年正式獲準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。如定價(jià)具有競(jìng)爭性，估計(jì)未來將可獲得30％～75％的貧血治療市場(chǎng)份額。

Roche公司亦于2006年4月向美國FDA提出了Mir-cera的生物制劑許可申請(qǐng)，并在2007年11月獲得批準(zhǔn)。不過，Mircera在美國上市銷售還須考慮Amgen公司的EPO相關(guān)專利狀態(tài)，它們要到2013—2015年方才失效。Amgen公司認(rèn)為Mircera侵犯了其所擁有的EPO專利，遂在美國提起訴訟并于2007年和2008年兩次獲得法院的支持。這樣，盡管Mircera已獲得FDA的批準(zhǔn)，但因存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，迄今不能在美進(jìn)行實(shí)際銷售。

2.2 合成EPO受體激動(dòng)劑

Affymax公司已發(fā)現(xiàn)一可避開Amgen公司專利的方法，即開發(fā)一種聚乙二醇化的合成化合物紅細(xì)胞肽(Hemati-de)。后者為二聚肽，與天然或已上市EPO的序列都不相關(guān)，但卻依然能夠與EPO受體結(jié)合，由此刺激紅細(xì)胞生成。至今完成的多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果都指出，紅細(xì)胞肽一月1次給藥可以產(chǎn)生臨床顯著和持續(xù)的血紅蛋白水平升高效果，且安全和耐受性好。紅細(xì)胞肽有望于2011—2012年獲準(zhǔn)用于慢性腎病相關(guān)貧血，從而憑藉其更具競(jìng)爭性的價(jià)格、更為簡便的給藥方案(一月1次)、沒有純紅細(xì)胞發(fā)育不全風(fēng)險(xiǎn)的更高安全性和可在室溫貯存的更大便利性等優(yōu)點(diǎn)而在貧血治療市場(chǎng)上獲取相當(dāng)且穩(wěn)定的市場(chǎng)份額。在美國，紅細(xì)胞肽尚具有在Amgen公司的EPO相關(guān)專利期滿之前替代阿法達(dá)貝泊汀的深厚潛力。

2.3 乏氧誘導(dǎo)因子調(diào)控劑

FibroGen公司正在致力研究一種新方法，即經(jīng)穩(wěn)定乏氧誘導(dǎo)因子(HIT)來治療貧血。HIF是一種在乏氧環(huán)境下調(diào)控促紅細(xì)胞生成、血管形成、代謝應(yīng)答、鐵活性化及其利用和細(xì)胞存活中起著重要作用的轉(zhuǎn)錄因子，但其活性受到脯氨酰羥化酶(HIF-PH)的負(fù)調(diào)節(jié)。針對(duì)這些發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibro-Gen公司已篩選獲得兩個(gè)HIF-PH小分子抑制劑FG-2216和FG-4592，它們被認(rèn)為能經(jīng)穩(wěn)定HIF而刺激紅細(xì)胞生成。

初步臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，上述兩化合物可被很好耐受并具強(qiáng)力血紅蛋白水平升高效果。如有關(guān)研究能夠最終確認(rèn)該兩化合物的安全性和療效，則此類藥物不僅可以提供口服的便利，而且具低成本優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還有望因HIF-PH抑制劑能夠刺激完全的促紅細(xì)胞生成作用，包括鐵活性化和抑制前炎癥細(xì)胞因子對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生的負(fù)面影響等而改善重組EPO的療效。專家們相信，未來HIF-PH抑制劑可從注射用促紅細(xì)胞生成藥物，尤其是透析前慢性腎病患者中獲取較大的市場(chǎng)份額。更重要的是，由于這類藥物可作為對(duì)現(xiàn)有促紅細(xì)胞生成藥物治療無效或因故不能使用、或因價(jià)格太貴而未使用人群的一種新的、有效的替代治療選擇，故也具顯著拓展貧血治療市場(chǎng)規(guī)模的潛力。