拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α_１治療慢性乙型肝炎的療效觀察

熊水印　周雨竹

[摘要]目的 探討胸腺肽α₁聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法 隨機(jī)選擇60例慢性乙型肝炎患者用胸腺肽α₁和拉米夫定(100mg/d)聯(lián)合治療(治療組),起初6個(gè)月同時(shí)使用拉米夫定和α₁胸腺肽,隨后單用拉米夫定6個(gè)月;選擇48例單用拉米夫定(100 mg/d)治療(對(duì)照組),共治療1年。結(jié)果 治療結(jié)束時(shí),治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(P<0.01),血清肝纖維化指標(biāo)治療組較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)。結(jié)論 拉米夫定與α₁胸腺肽聯(lián)合治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于單用拉米夫定。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎;拉米夫定;α₁胸腺肽

[中圖分類號(hào)]R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]1004-8650(2009)10-08-03

慢性乙肝發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,病毒持續(xù)復(fù)制和免疫功能紊亂乃發(fā)病重要因素,抗病毒治療抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)復(fù)制,同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑治療有可能提高抗病毒效果,改善肝纖維化,并促進(jìn)HBeAg清除及血清學(xué)轉(zhuǎn)換。我們應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合胸腺肽α₁治療慢性乙肝,取得一定效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

隨機(jī)選擇2006年9月-2009年7月在本院感染科診治至少1年、病歷資料完整的慢性乙肝患者共108例,其中男76例,女32例,最大年齡55歲,最小年齡25歲,平均(34.13±11.15)歲。所有對(duì)象血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e surface antigen, HBeAg)陽(yáng)性半年以上,血清HBV1×105拷貝/ml以上,血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限2倍而低于正常值上限10倍。近1年內(nèi)未使用抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物;未納入有飲酒嗜好,血吸蟲(chóng)感染史,服用損肝藥物史,合并甲、丙、丁、戊、庚等其他類型病毒性肝炎及合并自身免疫性肝病、脂肪肝、失代償期肝硬化等的患者。病例診斷采用2000年西安會(huì)議《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例隨機(jī)分成2組:治療組(60例)和對(duì)照組(48例)。2組在年齡、性別、病程、HBV-DNA水平等方面均具有可比性。

1.2 治療方案

治療組給予拉米夫定(蘇州葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn))100mg,1次/d,口服,同時(shí)給予邁普新(α₁胸腺肽,成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn))1.6 mg,2次/周,皮下注射,共計(jì)6個(gè)月,隨后單用拉米夫定6個(gè)月;對(duì)照組每日口服拉米夫定100mg,療程12個(gè)月。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目

肝功能指標(biāo)檢測(cè)用全自動(dòng)生化分析儀,試劑盒為美國(guó)Bec玨m玜n公司原裝;乙肝病毒標(biāo)志物e抗原的檢測(cè)用ELISA法,試劑為上海榮盛生物技術(shù)有限公司生產(chǎn);HBV-DNA的檢測(cè)用熒光定量PCR方法,儀器為Rotor-Gene3000,試劑由深圳匹基生物工程股份有限公司生產(chǎn);肝纖維血清標(biāo)志物(肝纖4項(xiàng)):HA (血清透明質(zhì)酸)、ⅣC (Ⅳ型膠原蛋白)、PCⅢ(Ⅲ型前膠原)、LN(層黏連蛋白)用放射免疫法測(cè)定,試劑盒由上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HBeAg/抗-HBe及HBV-DNA的變化

治療組治療后HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率及血清HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組,差異有顯著性(P<0.01)(表1)。

2.2 血生化學(xué)指標(biāo)的變化

治療組治療前后血生化指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較,t=17.90;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較,t=11.82;血清總膽紅素比較,t=10.82,P均<0.001);對(duì)照組治療前后比較,差異有顯著性(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較,t=16.21;天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較,t=8.63;血清總膽紅素比較,t=8.93,P均<0.001),治療組與對(duì)照組治療前比較,差異無(wú)顯著性(P>0.05),治療組與對(duì)照組治療后比較,差異無(wú)顯著性(P>0.05)(表2)。

3 討論

拉米夫定是一種抗HBV藥物,其抗病毒效應(yīng)迅速,臨床緩解快,不良反應(yīng)少,使用2周后血清病毒水平迅速降低,該藥可抑制HBV-DNA在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,減輕匯管區(qū)及其周圍炎癥,從而減少胞外基質(zhì)的增生和沉積,使患者獲得病毒學(xué)、肝臟生物化學(xué)和肝臟組織學(xué)的改善[1,2]。但不能溶解肝間質(zhì)中的纖維細(xì)胞,不能有效減輕患者肝組織纖維化。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率低,停藥后易出現(xiàn)反跳,但長(zhǎng)期使用可引起HBV-DNA多聚酶基因位點(diǎn)突變,使病毒對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥,患者停藥后易復(fù)發(fā)[3]。因此,有學(xué)者主張拉米夫定聯(lián)合抗病毒藥,免疫調(diào)節(jié)藥物或其他藥物進(jìn)行治療,以獲得持久的療效[4]。胸腺肽α₁是人工合成的酞基化的含28個(gè)氨基酸的小分子多肽激素,具有重要免疫調(diào)節(jié)作用,能促使T淋巴細(xì)胞分化成熟、增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞活性,誘導(dǎo)毒性T淋巴細(xì)胞活性,清除感染肝細(xì)胞,直接導(dǎo)致cccDNA減少,從而使病毒蛋白表達(dá)減少,因此理論上胸腺肽α₁和拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用可提高療效[5,6]。同時(shí)胸腺肽α₁在治療慢性乙肝結(jié)束后,病毒的清除效應(yīng)仍在繼續(xù)積累增加,可彌補(bǔ)拉米夫定不能直接清除HBV的缺點(diǎn)[7]。體內(nèi)病毒被清除,就減少對(duì)肝纖維化形成細(xì)胞的刺激,抑制Ito細(xì)胞的增殖分化,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,阻斷肝纖維化[8]。

林炳亮[9]等探討了拉米夫定(LAM)和胸腺肽α₁(Tα₁)兩者聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期療效和安全性,結(jié)果表明治療52周,LAM+Tα₁組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(16/28,57.1%)與LAM組、Tα₁組比較,P值分別為0.001、0.168。LAM+Tα₁組抗病毒應(yīng)答率(82.1%,23/28)明顯高于LAM組和Tα₁組;治療后肝組織炎癥壞死程度明顯改善,肝纖維化程度降低,HBsAg的表達(dá)減少。林炳亮[10]等的研究還表明:拉米夫定與胸腺肽α₁聯(lián)合治療組與單一拉米夫定治療組比較,兩組ALT復(fù)常率基本一致,達(dá)80% (25/31)和68% (25/37),但停藥后拉米夫定組僅有19%持續(xù)正常,明顯低于聯(lián)合治療組。劉文濤[11]等將53例慢性乙肝患者隨機(jī)分為2組,治療組和對(duì)照組均用拉米夫定,療程48-72周,治療組加用胸腺肽α₁,療程24周。結(jié)果治療組在血清ALT復(fù)常、HBeAg/HbeAb血清轉(zhuǎn)換、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、肝纖維化指標(biāo)(LN、HA、IVC值)方面療效均優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異均有顯著性。

本研究表明,采用胸腺肽α₁聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝,治療組在HBeAg轉(zhuǎn)陰、HbeAg/HbeAb血清轉(zhuǎn)換、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、肝纖維化指標(biāo)方面療效均優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異均有顯著性。本文兩組血液生化療效差異無(wú)顯著性可能因樣本較少,臨床觀察相對(duì)較短,有必要對(duì)其療效作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

總之,采用胸腺肽α₁聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝,近期療效明顯優(yōu)于單用拉米夫定,但我們僅觀察了近期療效,遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察和評(píng)價(jià)。

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(收稿日期2009-07-18)