人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血的療效觀察

鄧 君 孔祥平 馮顯清 張幫國

[摘要] 目的 探討人工基因重組紅細(xì)胞生成素(manpower gene re-organizing erythropoietin,MGROE)治療腎性貧血的療效、失敗原因、補(bǔ)救措施及不良反應(yīng)。方法 分析11例腎性貧血患者的臨床資料及應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 11例腎性貧血患者病因?yàn)槁阅I小球腎炎者6例,糖尿病腎病者2例,高血壓者2例;貧血程度:輕度貧血者3例,中度貧血者7例,重度貧血1例;有低蛋白血癥者8例,無低蛋白血癥者3例;透析頻度:每周2-3次者6例,每2周3次者3例,每周1次者1例;在應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療期間均補(bǔ)充鐵劑。11例應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素的患者,治療后血紅蛋白濃度穩(wěn)定在100g/L左右者6例,血紅蛋白濃度在60-90 g/L者3例,血紅蛋白濃度在30-60 g/L者2例;應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素后引起高血壓加重者3例,透析器復(fù)用次數(shù)較應(yīng)用前減少者4例,應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素后血鉀升高者3例。結(jié)論 人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血療效肯定,但其療效受多種因素影響,且應(yīng)注意其不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 腎性貧血;紅細(xì)胞生成素

[中圖分類號(hào)] R556[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1004-8650(2009)12-025-03

腎功能衰竭患者多有嚴(yán)重貧血,血紅蛋白濃度為60-90g/L的占腎性貧血患者54%;60g/L以下者占腎性貧血患者29%;30g/L以下者占腎性貧血患者2%,紅細(xì)胞壓積(HCT)亦相應(yīng)降低,網(wǎng)織紅細(xì)胞常不增多,多在1.5%以下[1]。紅細(xì)胞多為正常細(xì)胞、正色素性貧血,如有鐵缺乏,可出現(xiàn)低色素性貧血。骨髓像正常多呈增生活躍現(xiàn)象,粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列大致正常。人工基因重組紅細(xì)胞生成素是治療腎性貧血的特效藥,患者無需再輸血,可提高患者存活質(zhì)量,改善心腦功能及體力?，F(xiàn)將我院2000-2007年來收治的腎性貧血患者應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療的臨床情況分析如下。

1材料與方法

1.1臨床資料

我院2000-2007年共收治腎性貧血患者59例,其中應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素者11例,男5例,女6例;年齡20-75歲,平均47.2歲;病因?yàn)槁阅I小球腎炎者6例,糖尿病腎病者2例,高血壓者2例;貧血程度:輕度貧血者3例,中度貧血者7例,重度貧血1例;有低蛋白血癥者8例,無低蛋白血癥者3例;透析頻度:每周2-3次者6例,每2周3次者3例,每周1次者1例。

1.2MGROE治療方法

每次3000IU,3次/周,緩慢靜脈注射或皮下注射,待貧血情況改善后,將劑量逐步減量,以血紅蛋白濃度約100g/L(HCT30%)作為貧血癥狀改善與否之指標(biāo)。如經(jīng)3-4周治療,紅細(xì)胞比積(HCT)不升高,應(yīng)將藥量增加25%。在應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療期間均補(bǔ)充鐵劑(硫酸亞鐵、葡萄糖鐵或琥珀酸亞鐵)。

2 結(jié)果

11例腎性貧血患者在應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療后,血紅蛋白濃度穩(wěn)定在100g/L左右者6例,血紅蛋白濃度在60-90g/L者3例,血紅蛋白濃度在30-60g/L者2例;應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素后引起高血壓加重者3例,透析器復(fù)用次數(shù)較應(yīng)用前減少者4例,應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素后血鉀升高者3例。

3討論

3.1腎功能衰竭者透析貧血的原因

主要是由于促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生不足,此外,尚有透析不充分,鐵缺乏,鉛中毒,紅細(xì)胞生成抑制因子增加,甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)致骨髓紅系細(xì)胞生成受抑制及繼發(fā)性甲旁亢骨病使骨髓造血障礙,營(yíng)養(yǎng)不良致使蛋白質(zhì)、必須氨基酸、葉酸、維生素及微量元素等造血原料缺乏等多種因素的影響。

3.2MGROE治療失敗的原因及補(bǔ)救措施

①劑量不足:治療貧血的療效與劑量成正相關(guān)。但由于腎功能衰竭患者腎功能衰竭程度不同導(dǎo)致藥物的半衰期及清除率等的個(gè)體差異,同樣的劑量療效亦不盡相同。如遇治療后3-4周紅細(xì)胞比積不升高,則應(yīng)增加劑量。②缺鐵:每年由透析丟失的鐵約1g,約50%透析患者人工基因重組紅細(xì)胞生成素療效差與缺鐵有關(guān)。因此透析患者維持鐵的平衡,防止和糾正缺鐵是治療成功的關(guān)鍵[1]。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是反映骨髓合成血紅蛋白時(shí)鐵利用的一個(gè)指標(biāo)[轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(%)=血清鐵總鐵結(jié)合能力×100。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>20%為正常,如低于15%,提示骨髓鐵利用減少,缺鐵。腎性貧血患者應(yīng)用人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療后因鐵利用增加,故需補(bǔ)充鐵劑以維持體內(nèi)鐵貯備量,防止由于鐵不足造成的藥效降低。對(duì)無鐵貯存過多者均應(yīng)于人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療期補(bǔ)充鐵劑,口服鐵劑如硫酸亞鐵(含鐵20%),葡萄糖鐵(含鐵12%)100-150 mg/d,但有胃腸反應(yīng)。琥珀酸亞鐵200mg,日3次,胃腸反應(yīng)小。緩釋鐵的胃腸反應(yīng)極少,患者對(duì)多聚糖鐵復(fù)合物的耐受性好。③透析不充分:患者體內(nèi)存在各種分子量不同的抑制紅細(xì)胞生成的毒素,如果不能進(jìn)行有效清除,會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)人工基因重組紅細(xì)胞生成素反應(yīng)低下,充分透析可顯著提高人工基因重組紅細(xì)胞生成素的療效。高通量透析是對(duì)小、中、大分子毒素功能進(jìn)行有效清除的最佳透析方式[2]。④其他因素:與營(yíng)養(yǎng)差、葉酸缺乏、感染、腫瘤、失血、溶血、骨髓造血功能低下等亦有關(guān)。故腎性貧血病人在人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療期間應(yīng)補(bǔ)充鐵、葉酸、維生素C,并糾正低蛋白血癥,預(yù)防感染,以防止人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療失敗[1,3]。⑤此外,尚有應(yīng)用α-紅細(xì)胞生成素導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)的報(bào)道。由于應(yīng)用α-紅細(xì)胞生成素患者血清中存在抗紅細(xì)胞生成素抗體,原因不明,導(dǎo)致特發(fā)性獲得性PRCA,可能與α-紅細(xì)胞生成素較易受保存及運(yùn)輸過程中溫度過高的影響,其結(jié)構(gòu)中冷鏈變性可能是誘發(fā)抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵。紅細(xì)胞生成素給藥途徑不同,發(fā)生率不同,紅細(xì)胞生成素抗體發(fā)生率,靜脈注射為0.68%,皮下注射為19.8%,皮下注射更易產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素抗體。α-紅細(xì)胞生成素致Hb不上升反而明顯降低,要考慮紅細(xì)胞生成素抗體后致PRCA,應(yīng)行骨髓活檢,有條件要檢測(cè)紅細(xì)胞生成素抗體以進(jìn)一步明確病因[4]。治療:停用,選用免疫抑制劑,用大劑量免疫球蛋白;選用雄激素;輸血或紅細(xì)胞懸液。腎移植可有效地阻止內(nèi)源性或外源性紅細(xì)胞生成素抗體的形成,腎移植是最有效根治方法。

3.3MGROE治療中的不良反應(yīng)

①高血壓:1/3腎性貧血患者于治療后高血壓加重,需加大降壓藥劑量以控制高血壓,重者可導(dǎo)致癲癇發(fā)作,腦血管意外。高血壓的發(fā)生機(jī)制與貧血糾正,紅細(xì)胞比積升高、血黏稠度增加以及組織氧化增加致使周圍血管阻力增加有關(guān)。如血壓控制不滿意可導(dǎo)致左室功能減退。貧血糾正并血壓控制滿意者,可使左心室腔縮小,心肌供氧改善、心肌功能好轉(zhuǎn)。②凝血:人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療后紅細(xì)胞比積升高,血小板功能改善均易發(fā)生凝血,可導(dǎo)致透析器凝血和血管瘺栓塞,均需增加肝素用量,加用阿司匹林或潘生丁可減少凝血的發(fā)生。對(duì)有心肌梗死、肺梗死、腦梗死的患者,或者可能引起血栓塞癥的患者,應(yīng)慎用[4,5]。③透析效率降低:人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療后,血液黏稠使BUN、Cr及P的清除率分別降低4%、8%及14%。④高鉀血癥:人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療后食欲大增,由于攝入過多含鉀食物及鉀的清除降低可導(dǎo)致高鉀血癥,故治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀,隨時(shí)調(diào)整透析治療方案,及適當(dāng)?shù)娘嬍痴{(diào)整。⑤流感樣綜合征:約占4%,多發(fā)生在注射后1-2小時(shí),10-12小時(shí)自動(dòng)緩解,個(gè)別嚴(yán)重者需停藥。⑥另外如休克、皮膚瘙癢、發(fā)疹、痤瘡、肝功異常、胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、發(fā)熱、潮紅、全身倦怠感、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、口內(nèi)苦味感、眼底出血等。

總之,人工基因重組紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血療效肯定,但其療效受多種因素影響,應(yīng)積極采取補(bǔ)救措施,且應(yīng)注意其不良反應(yīng),使其更好地起到治療作用,減少不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn):

[1] 姜立萍,黃雯.國產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素治療尿毒癥血液透析患者貧血的療效觀察[J].臨床薈萃,2006,02.

[2] 杜玉君.促紅細(xì)胞生成素受體及其相關(guān)信號(hào)通路在腎性貧血發(fā)病機(jī)制中的研究[D].吉林大學(xué),2007.

[3] Casadevall N,Nataf J,Viron B,et al.Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin[M].N Engl J Med,2002.

[4] 孫巖.腎移植前后紅細(xì)胞生成素受體基因表達(dá)的臨床研究[D].第三軍醫(yī)大學(xué), 2002.

[5] 儲(chǔ)虹,李旭東,徐向君.蔗糖鐵聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素治療腎性貧血療效分析[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2007,26.

(收稿日期2009-08-15)