抗腫瘤藥物的研究進展

周 揚

[摘要] 目的 評價各類抗腫瘤藥物在腫瘤治療中的研究進展及臨床應用概況。方法 采用國內(nèi)外相關文獻進行分析與評價。結果與結論 目前抗腫瘤藥物的發(fā)展進入了一個新時期,從天然植物藥的開發(fā)(如紫杉醇),已發(fā)展到了基因治療、免疫治療以及新靶點藥物?？梢灶A測,臨床應用以及新輔助化療進一步開拓等,腫瘤的化療將在未來5年-10年內(nèi)將得到更大發(fā)展。

[關鍵詞] 腫瘤;抗腫瘤藥物;藥物療法

[中圖分類號] R979.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1004-8650(2009)05-011-02

Evaluation of Clinical Efficacyand Review on Progress of Antineoplastic Drugs

ZhouYang

(The People's Hospital of Leizhou City, Guangdong Pronvince, China)

[Abstract] Objective To evaluate the aspect of clinical usage and progress on different antineoplastic drugs in oncotherapy.Methods To collect medicalliteratures in recent years at home and abroad.Results&Conclusion At present,advance in antineoplastic drugs has already come to a new stage.It has developed from the exploitation of the natural vegetable drugs(Paclitaxel)to gene therapy,immune therapy and new target drugs. We can predict that with the development of clinical usage and new adjuvant chemotherapy,tumor chemo-therapy will get further advancements in the coming 5-10 years.

[Key Words] tumor;antineoplatic drugs;drug therapy

腫瘤通常分為良性腫瘤與惡性腫瘤。惡性腫瘤又被稱為癌癥,是當前危害人類健康的重要疾病之一。根據(jù)WHO統(tǒng)計,2002年全世界因惡性腫瘤死亡人數(shù)達710.6萬[1]。我國2000年癌癥發(fā)病人數(shù)180-200萬,死亡140-150萬[2]。近幾年來,腫瘤化療取得了長足進步,腫瘤患者生存時間明顯延長,但要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制著手,才能取得突破性進展,隨著對腫瘤特性和本質(zhì)的研究,抗腫瘤藥物正從傳統(tǒng)的細胞毒藥物,向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物發(fā)展。紫杉醇、希羅達、第三代鉑類藥物(奧沙利鉑為代表)、新的DNA拓撲異構酶抑制劑、多種單克隆抗體、內(nèi)分泌藥物在腫瘤的綜合治療中已日益受到重視。

1抗腫瘤植物藥:紫杉醇

1967年,Wall等從歐洲短葉紅長杉中分離得到一種新的具有抗腫瘤抗白血病活性的物質(zhì),命名為紫杉醇。紫杉醇是一種具有廣譜抗癌活性的化合物,天然產(chǎn)量太低,在當時看來難以臨床應用,未引起重視。20年后,隨著技術進步,分離、富集,人工生產(chǎn)稀有天然化合物成為可能,人們重新意識到紫杉醇的價值,現(xiàn)已成為一種有抗癌前途的新藥。1993年秋,武漢華中理工大學利用細胞培養(yǎng)法生產(chǎn)出了紫杉醇,制成了新型的抗癌藥物。作用機制:主要是與微管作用、抑制微管聚合,使紡錘體無法形成,從而使細胞停止在有絲分裂中期;或促進微管聚合、抑制微管解聚而抑制細胞分裂。經(jīng)過多年研究和試驗,1992年美國 FDA批準紫杉醇可用于治療卵巢癌。目前進行的乳腺瘤、非小細胞肺癌和頭頸部惡性腫瘤等均有顯著療效。

2抗代謝藥

抗代謝藥主要影響核酸合成,作用于核酸合成過程中不同環(huán)節(jié)的藥物。通過對DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進行干擾,從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑,導致腫瘤細胞死亡。脫氧氟尿苷(5-DFUR,氟鐵龍)是5-FU的前藥,進入體內(nèi)后由嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)分解成5-FU而殺傷腫瘤;臨床用于治療乳腺腫瘤、消化道腫瘤。乙基去氮氨蝶呤對乳腺、結直腸、頭頸部、非小細胞肺等部位的腫瘤、間皮瘤有效。三甲曲沙為親脂性二氫葉酸還原酶抑制劑,不受載體攜帶,故無轉運不良的耐藥性,進入細胞后無多谷氨酸化,適合與5-FU或6-MP合用。對頭頸部、非小細胞肺腫瘤有效;對結直腸腫瘤有效率可達38%-50%,療效較好。雙氟脫氧阿糖胞苷為阿糖胞苷的同類物,可容許1個核苷酸攙入,第2個核苷酸攙入DNA后抑制多聚過程,形成掩蓋性鏈中斷,且可抑制核苷酸還原酶,并可抑制DNA合成,但其臨床療效卻與阿糖胞苷完全不同;是治療非小細胞肺、胰腺腫瘤的首選方案之一;對乳腺、卵巢腫瘤有效[4]。

3鉑絡合物抗腫瘤藥物

1969年首先發(fā)現(xiàn)金屬絡合物順鉑具有抗腫瘤活性.1971年臨床證實順鉑對人體的某些腫瘤細胞有強烈的抑殺作用,引起了重視,現(xiàn)已合成了幾千種鉑絡合物。其中10%具有抗腫瘤活性,有些鉑絡合物已進入臨床。第l代鉑絡合物-順鉑抗瘤譜較廣.目前公認其為治療睪丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一線藥物。并常與阿霉素、依托泊苷、博萊霉素及氟尿嘧啶合用治療頭頸部癌、胃癌等。但由于有以下缺點限制了此藥的應用:1嚴重的毒副作用,包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性;2對某些腫瘤細胞如乳腺癌、結腸癌等,活性較低;3使腫瘤細胞產(chǎn)生獲得性耐藥性;4水溶性小;5須注射給藥。因此,上世紀80年代又開發(fā)出了第2代絡合物抗腫瘤物-碳鉑。他的特點是:1抗腫瘤活性不低于順鉑,毒副作用(尤其腎臟毒性和嘔吐)比順鉑低;2有較高的的水溶性;3穩(wěn)定性高于順鉑。碳鉑是唯一進入臨床的第二代鉑絡合物,是應用廣泛毒副作用小、抗瘤譜廣的抗腫瘤藥物。其治療小細胞肺癌、卵巢癌的效果比順鉑好.但對膀胱癌和頸部癌不如順鉑療效佳。神經(jīng)毒性及惡心嘔吐等副作用比順鉑小。骨髓抑制是其常見的副作用。第三代鉑絡合物抗腫瘤 (包括奧沙利鉑、JM-216、洛鉑及SKI-2053R)的問世無疑是化療發(fā)展史上一個突破。他對結腸癌療效卓著。同第一、二代相比,他具有以下優(yōu)點:1與順鉑無交叉耐藥性;2較好的口服吸收活性;3與順鉑不同的劑量限制性毒性譜。奧沙利鉑(L-OHP)是BMS公司與Sanlfi公司開發(fā)的一個具有環(huán)己烷二氨結構的鉑絡合物,商品名為Eloxation,穩(wěn)定性好,水溶性高。1996年作為治療直腸、結腸癌的二線治療藥物均在法國上市,現(xiàn)正在歐洲8個國家用于治療直腸癌和作為卵巢癌二線治療藥物的Ⅲ期臨床試驗。他除具備順鉑和卡鉑相同的作用機制外.還有其獨特的作用機制:L-OHP所含的DACH配基與鉑形成的加合物體積大而疏水,DACH與DNA結合時形成不同的N-Pt-N結合角度導致DNA的立體障礙和扭曲,就能更有效地抑制DNA合成和修復。此外,DACH更進一步阻止了錯配修復復合物與L-OHP形成的DNA加合物的結合。后者與順鉑加合物有異.因此他可以克服腫瘤對順鉑的耐藥而抗腫瘤作用更為強大。國內(nèi)Ⅱ期臨床報道單用L-OHP與L-OHP聯(lián)合LF對晚期大腸癌的有效率分別為13.9%和34.4%。國外報道L-OHP對晚期乳腺癌、NSCLC、淋巴瘤、睪丸瘤和頭頸部惡性腫瘤等10多種腫瘤也有一定的客觀療效而毒性較低。耐受性好?，F(xiàn)在L-OHP正在歐洲8個國家用于治療直腸癌和作為卵巢癌二線治療藥物的Ⅲ期臨床試驗。在轉移性腫瘤患者的治療中.與氟尿嘧啶合用30%顯效.單劑量僅10%顯效,顯示該藥與氟尿嘧啶合用有協(xié)同作用,并伴隨可逆性中性粒細胞減少和感覺異常,未見中樞抑制及腎毒性?？捎糜趯Ψ蜞奏ず腿~酸合并治療無效的癌癥。臨床和氟尿嘧啶聯(lián)合使用82%的癌癥患者有效.聯(lián)合使用毒性未見增加。

4拓撲異構酶抑制劑

真核細胞DNA的拓撲結構由兩類關鍵酶TOPOⅠ和 TOPOⅡ調(diào)節(jié),這兩類酶在DNA復制、轉錄、重組,以及在形成正確的染色體結構、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。TOPOⅠ抑制劑主要為喜樹堿類化合物,喜樹堿為喜樹提取物,其本身具有抗腫瘤活性,但毒性大,因而未能在國外得到臨床應用。他的半合成衍生物伊立替康和拓撲替康毒性小,而且抗腫瘤作用更強、抗瘤譜更廣,臨床上主要對卵巢癌、小細胞癌和非小細胞性肺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌等療效較好[5,6]。

隨著腫瘤發(fā)病機制研究的逐步深入,針對新的靶點,不斷研制出選擇性好、生物活性高、毒副作用低的新型抗腫瘤藥物進入臨床,為廣大腫瘤患者造福。

參考文獻:

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[2]中國癌癥預防與控制規(guī)劃綱要 (2004-2010). 中國腫瘤, 2004, 13 (2): 65-68.

[3]陳歷勝.癌癥治療的新藥與新途徑[J].國外醫(yī)藥一合成藥、生化藥、制劑分冊,1999,20(2):70.

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(收稿日期 2009-04-23)