高載藥量萘普生凝膠的制備及抗炎鎮(zhèn)痛作用研究

王穎莉　李　菁　李　鵬　徐　珍　謝　茵　田青平

摘 要:目的:制備載藥量高、滲透效果好的萘普生凝膠并考查其抗炎、鎮(zhèn)痛作用。方法:以卡波姆980為凝膠基質(zhì)、丙二醇為保濕劑、卡必醇為促滲劑和增溶劑制備不同載藥量的萘普生凝膠。用二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳廓腫脹,卡拉膠誘發(fā)大鼠足跖腫脹,考查萘普生凝膠的抗炎作用;用熱板法和扭體法觀察萘普生凝膠對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用。以1%的雙氯芬酸鈉凝膠劑作為陽性對(duì)照藥,1%、2%和4%的萘普生凝膠分組給藥。結(jié)果:加入25%的卡必醇后,所制凝膠的載藥量可達(dá)4%,其穩(wěn)態(tài)滲透速率可達(dá)324.1μg?cm-2?h-1。2%和4%萘普生凝膠對(duì)二甲苯引起的小鼠耳腫脹、卡拉膠所致大鼠足跖腫脹和醋酸引起的小鼠疼痛扭體反應(yīng)均有較好的抑制作用,并能明顯提高熱板法小鼠的痛閾,改善痛閾提高百分率。與陽性藥物組相比,2%、4%的萘普生凝膠劑組均顯示相近或更好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。結(jié)論:以卡必醇為促滲劑和增溶劑所制的萘普生凝膠經(jīng)皮給藥制劑,對(duì)大鼠及小鼠的炎癥及痛反應(yīng)模型均有抑制作用,有望成為萘普生的新型給藥制劑。

關(guān)鍵詞:萘普生凝膠;雙氯芬酸鈉凝膠;抗炎鎮(zhèn)痛作用;藥效學(xué)

中圖分類號(hào):R969文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1673-2197(2009)06-0033-04

萘普生是一種優(yōu)良的非甾體類抗炎藥,對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等,均有肯定療效[1]。萘普生口服吸收迅速而完全,1次給藥后2～4h血漿濃度達(dá)峰值,缺點(diǎn)是口服給藥易引起 “峰谷效應(yīng)”和對(duì)胃粘膜的損傷[2]。

經(jīng)皮給藥是非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥有效給藥途徑之一,它可以提高患部藥物濃度,增強(qiáng)局部抗炎作用,有利于避免對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)[3]。凝膠劑作為新劑型,制備工藝簡(jiǎn)單,與其它經(jīng)皮給藥劑型相比,具有使用方便、起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定、作用好的特點(diǎn)[4]。國內(nèi)李娟、李運(yùn)曼等[5,6]以卡波姆和羥丙甲纖維素作為凝膠骨架,乙醇為潛溶劑制備了載藥量為1%的萘普生凝膠劑,探討了其體外釋放規(guī)律,并對(duì)萘普生凝膠劑和片劑的抗炎作用進(jìn)行了比較。結(jié)果表明,萘普生凝膠劑經(jīng)皮滲透效果良好,12h經(jīng)大鼠皮膚累積滲透量可達(dá)54.5%;凝膠劑對(duì)急性炎癥、慢性炎癥及免疫性炎癥均比等劑量的片劑作用效果顯著。

由于萘普生用藥量大(口服1000～1500mg/d),低的載藥量可能影響其臨床應(yīng)用。卡必醇是一種優(yōu)良的滲透促進(jìn)劑[7],且對(duì)萘普生有較高的溶解度,本篇以卡必醇為增溶劑和滲透促進(jìn)劑制備了載藥量高、透皮效果好的萘普生凝膠,并對(duì)其進(jìn)行了抗炎鎮(zhèn)痛作用的初步藥效學(xué)研究。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

昆明種小鼠,雄性,體重22～25g;雌性,體重18～22g。Wistar大鼠,雄性,體重150～170g。均由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2 藥品與試劑

萘普生對(duì)照品(浙江省藥品檢驗(yàn)所贈(zèng));萘普生原料藥(批號(hào)N070708,含量99.6 %,浙江車頭制藥有限公司);卡波姆980(北京國人逸康有限公司);二乙二醇乙醚(卡必醇,Transcutol P,分析純,上海源景化學(xué)試劑有限公司);二甲苯(分析純,天津市天新精細(xì)化工開發(fā)中心);卡拉膠(天津市博迪化工有限公司);雙氯芬酸鈉凝膠(武漢馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,批號(hào):H10950214,規(guī)格:0.1g/10g)。

1.3 儀器

FA1104型電子天平(上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司);千分尺(北京第二量具廠);8mm打孔器。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 萘普生凝膠的制備

稱取卡波姆980于水中靜置過液,使其充分溶脹,備用;另取處方量的萘普生,加入適量的丙二醇、卡必醇等,攪拌均勻后,超聲使藥物溶解得澄清透明的藥物溶液;將藥物溶液加到溶脹的卡波姆基質(zhì)中,攪拌均勻后加入適量三乙醇胺,調(diào)制劑pH為7.8,然后加水至足量,分別制得萘普生濃度為1%、2%和4%的凝膠劑。將制得的凝膠密封保存。

空白凝膠處方為:2%卡波姆980、20%丙二醇、25%卡必醇加少許尼泊金乙酯,適量三乙醇胺,調(diào)pH為7.8。

2.2 滲透實(shí)驗(yàn)方法

取雄性家兔靜脈栓塞處死,剔毛,剝離腹部皮膚,在玻璃板上小心刮去皮下脂肪組織和黏連結(jié)締組織,用生理鹽水沖洗干凈,冷凍保存,待用。

將皮膚置于供給池和接受池之間,角質(zhì)層面向供給池。將1.0 g的萘普生凝膠均勻涂布于供給池中的皮膚表面,于(32±1)℃下開啟恒溫水浴中的磁力攪拌。分別于1、2、3、4、6、8、10 h取出接受液2.0 mL,同時(shí)補(bǔ)充等體積的同溫新鮮空白接受液(pH7.4的磷酸鹽緩沖液)。取樣用0.45μm的微孔濾膜保溫濾過,進(jìn)樣20μL,計(jì)算藥物的累積滲透量。

本實(shí)驗(yàn)中,累積滲透量按下列公式計(jì)算:

Q=6.5×c璶+∑n-1i=12×c璱A

c璶為第n個(gè)取樣點(diǎn)濃度,c璱為第i個(gè)取樣點(diǎn)濃度,A為擴(kuò)散池面積,6.5為接受池容積。以Q對(duì)時(shí)間t作線性回歸,所得直線的斜率即為穩(wěn)態(tài)滲透速率常數(shù)Js(μg?cm-2?h-1)。

2.3 抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)[8]

取昆明小鼠50只,雄性,隨機(jī)分為5組,每組10只。藥物組小鼠雙耳前后分別抹1%、2%和4%(低、中、高)濃度的萘普生凝膠0.1g;陽性對(duì)照組抹1%的雙氯芬酸鈉凝膠0.02g;空白對(duì)照組涂沫空白凝膠0.1g。給藥1h后各只小鼠右耳涂20μL二甲苯致炎,以左耳作對(duì)照。30min后頸椎脫臼處死小鼠,沿耳廓基線剪下雙耳,用直徑8mm的不銹鋼圓沖沿耳緣相同部位沖下,用電子天平稱重,以左右耳重量差作為腫脹度,比較組間差異,并計(jì)算抑制率,腫脹抑制率=(對(duì)照組耳腫脹度-給藥組耳腫脹度)/對(duì)照組耳腫脹度×100%。

2.4 抑制卡拉膠致大鼠足跖腫脹實(shí)驗(yàn)[8]

取Wistar大鼠50只,雄性,隨機(jī)分成5組,每組10只。給藥前用千分尺測(cè)定各大鼠右后肢的正常足上下徑。藥物組大鼠右后足跖分別涂抹1%,2%,4%(低、中、高)濃度的萘普生凝膠1g;陽性對(duì)照組大鼠涂抹1%的雙氯芬酸鈉凝膠0.2g;空白對(duì)照組大鼠涂抹空白凝膠1g。給藥1 h后,于各鼠右后足跖中部皮下注入1%的角叉萊膠0.1mL致炎。于致炎后30、60、90、120、240、360min,用千分尺測(cè)定致炎側(cè)足的上下徑,計(jì)算各組的腫脹度和最大腫脹抑制率。腫脹抑制率=(對(duì)照組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/對(duì)照組平均腫脹度×100%。腫脹度=致炎后的足上下徑—致炎前的足上下徑。

2.5 抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)[9]

取昆明小鼠60只,雌雄各半,隨機(jī)分為5組,每組12只。各組小鼠用8%硫化鈉腹部去毛,去毛面積不小于1.5×1.5 cm2。在去毛處,藥物組小鼠腹部分別涂抹1%、2%、4%(低、中、高)濃度的萘普生凝膠0.1g;陽性對(duì)照組涂抹1%的雙氯芬酸鈉凝膠0.02g;空白對(duì)照組涂抹空白凝膠0.1g。給藥30min后每只小鼠腹腔注射0.6%的醋酸0.2mL。觀察記錄注射致痛劑后15min內(nèi)小鼠扭體次數(shù),計(jì)算鎮(zhèn)痛抑制率。鎮(zhèn)痛抑制率=(對(duì)照組扭體數(shù)-給藥組扭體數(shù))/對(duì)照組扭體數(shù)×100%。

2.6 小鼠痛閾值的測(cè)定(熱板法)[3]

將熱板置于水浴槽上并與水面接觸,調(diào)節(jié)恒溫裝置,控制水溫為(55±0.5)℃。將昆明小鼠逐只放在熱板上,測(cè)定各小鼠的正常痛反應(yīng)(舔后足或抬后足并回頭)時(shí)間,每只測(cè)兩次,每次間隔5min,以平均值在5～30秒內(nèi)為合格。選出初試合格的雌性小鼠60只,隨機(jī)平均分為5組。藥物組小鼠分別涂抹1%,2%,4%(低、中、高)濃度的萘普生凝膠0.1g;陽性對(duì)照組涂抹1%的雙氯芬酸鈉凝膠0.02g;空白對(duì)照組涂抹空白凝膠0.1g。給藥后分別記錄15、30、45、60、90、120min時(shí)小鼠的痛反應(yīng)(舔后足或抬后足并回頭)時(shí)間,如小鼠在熱板上60秒無反應(yīng)按60秒計(jì)算。用下列公式計(jì)算痛閾提高百分率:痛閾提高百分率=(用藥后痛閾值-用藥前痛閾值)/用藥前痛閾值×100%。

2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用±s表示,醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn),二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn),采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析,比較給藥組均數(shù)與空白對(duì)照之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異;熱板實(shí)驗(yàn)和卡拉膠致大鼠足跖腫脹實(shí)驗(yàn)應(yīng)用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析比較。各實(shí)驗(yàn)組間兩兩比較采用Dannet法分析檢驗(yàn)。

3 結(jié)果與分析

3.1 萘普生凝膠的制備及經(jīng)皮滲透性能

按2.1項(xiàng)所述方法,制備卡必醇含量為25%的載藥量分別為1%(A)、2%(B)、4%(C)萘普生凝膠,以不加卡必醇的載藥量為1%的萘普生凝膠作為對(duì)照組,分別考察卡必醇和載藥量對(duì)凝膠滲透能力的影響,結(jié)果如表1所示。

表1 萘普生凝膠的經(jīng)皮滲透性能

GroupDrug content(%)J(μg?cm-2?h-1)R2Q(μg?cm-2)-t(h)equation

Control1110.30.994Q=110.3t-8.43

A1274.20.981Q=274.2t+11.32

B2292.60.988Q=292.6t+18.44

C4324.10.987Q=324.1t-16.25

由于卡必醇對(duì)萘普生優(yōu)良的溶解性能(97.4mg/mL,32℃),它的加入可使凝膠的載藥量大大提高,當(dāng)其含量達(dá)到25%時(shí),載藥量最大可提高到4%。從表1結(jié)果可以看出,相同載藥量(1%)的萘普生凝膠經(jīng)皮滲透速率比對(duì)照組提高約2.5倍。原因是卡必醇能改變藥物在皮膚和載體間的分配系數(shù),進(jìn)而提高藥物的滲透速率[10]。比較A、B、C凝膠劑經(jīng)離體兔皮的滲透結(jié)果,可以看出隨著載藥量的提高,經(jīng)皮滲透速率加快,當(dāng)載藥量達(dá)4%時(shí),其穩(wěn)態(tài)滲透速率可達(dá)324.1μg?cm-2?h-1。這可能是載藥量大時(shí),皮膚兩側(cè)的濃度梯度增大,經(jīng)皮滲透的推動(dòng)力加大的緣故。

3.2 萘普生凝膠對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響

如表2所示,萘普生凝膠劑低、中、高各實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照比較都能夠明顯抑制二甲苯所致小鼠的耳腫脹,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,抑制率分別為:22.9%、57.6%、67.3%,呈一定的劑量依賴性。各劑量組與空白對(duì)照比較低、中、高劑量組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。各劑量組與陽性對(duì)照比較中、高劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),低劑量組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2 萘普生凝膠劑對(duì)二甲苯

致小鼠耳腫脹作用的影響(n=10,±s)

組別濃度腫脹度/mg抑制率/%

空白對(duì)照組/15.6±2.9/

陽性對(duì)照組1%5.3±2.366.1

藥物低濃度組1%12.0±2.422.9

藥物中濃度組2%6.6±3.157.6

藥物高濃度組4%5.1±2.767.3

3.3 萘普生凝膠對(duì)角叉萊膠致足跖腫脹作用的影響

如表3所示,卡拉膠致大鼠足跖腫脹在致炎后1～1.5h達(dá)到高峰。與空白對(duì)照組相比中、高劑量組能夠顯著性抑制卡拉膠所致大鼠的足跖腫脹,低劑量組也表現(xiàn)出一定的抑制作用。抑制作用呈一定的劑量依賴性,且在2h抑制作用最強(qiáng)。高、中劑量組抑制作用可持續(xù)6h,低劑量組在2h后抑制作用明顯下降。

表3 萘普生凝膠對(duì)卡拉膠致足跖腫脹作用的影響(n=10,±s)

組別腫脹度(mm)

0.5h1h1.5h2h4h6h2h抑制率(%)

空白對(duì)照6.45±1.127.03±0.767.44±0.846.34±0.634.88±0.764.24±0.42/

陽性對(duì)照3.26±0.18b3.88±0.54b3.94±1.02c2.65±0.42b2.29±0.21b2.26±0.34b58.4

藥物低濃度4.81±0.23be5.12±1.02bd5.24±1.14bd4.82±0.76be3.84±0.32ae3.43±0.28ad24.1

藥物中濃度4.09±0.36bd3.49±0.23bd3.53±0.28bd2.93±0.44bd2.62±0.24bd2.43±0.42bd53.9

藥物高濃度2.57±0.21cd2.88±0.34cd2.63±0.37cd2.12±0.56cd1.67±0.18ce1.46±0.12be66.8

注:與空白對(duì)照組比較,aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01;與陽性對(duì)照組比較,dP>0.05,eP<0.05。

3.4 萘普生凝膠對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響

如表4所示,與空白對(duì)照組相比,局部外用不同濃度的萘普生凝膠和1%的雙氯芬酸鈉凝膠均能明顯抑制醋酸所致小鼠腹部疼痛,減少扭體反應(yīng)的發(fā)生。各劑量組的抑制作用隨給藥劑量的增高而增強(qiáng),有明顯的劑量依賴性。由Dunnet 檢驗(yàn)分析可得,各劑量組與空白對(duì)照比較低、中、高劑量組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與陽性對(duì)照比較中、高劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),低劑量組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表4 萘普生凝膠對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(n=12,±s)

組別濃度扭體次數(shù)抑制率%

空白對(duì)照/32.4±6.41/

陽性對(duì)照1%13.3±11.4659.1

藥物低濃度1%20.2±7.1937.2

藥物中濃度2%17.5±4.3245.3

藥物高濃度4%10.5±5.5567.8

3.5 萘普生凝膠對(duì)小鼠痛閾的影響

與空白對(duì)照組相比,給藥后陽性對(duì)照和高、中濃度萘普生凝膠組均能明顯改善小鼠痛閾提高百分率。1%的萘普生凝膠組對(duì)小鼠痛閾的提高程度小,45min以后幾乎沒有改善。中、高濃度藥物組在60min時(shí)提高率達(dá)到高峰,直至120min還有較大程度的改善,如表5所示。

4 討論

萘普生與其它傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥一樣,由于阻斷環(huán)氧化酶,使具有胃粘膜保護(hù)作用的內(nèi)源性前列腺素(PGE2)合成減少,因而易造成胃粘膜損傷。這種損傷作用將給類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性病需長(zhǎng)期口服該藥的患者帶來許多不便,許多患者因?yàn)閲?yán)重的胃粘膜損傷而中斷治療。為克服或避免這一不良反應(yīng)的發(fā)生,我們制備了萘普生局部外用凝膠劑。

臨床外用制劑含藥量一般在0.2%～2.0%之間,萘普生用藥量大,為達(dá)到臨床治療目的,需制得載藥量較大的凝膠劑。本實(shí)驗(yàn)在普通凝膠處方中加入25%的卡必醇后,載藥量可高達(dá)4%,所得制劑外觀更加均勻、細(xì)膩、透明,且穩(wěn)態(tài)滲透速率可高達(dá)324.1μg?cm-2?h-1。

在卡拉膠誘發(fā)大鼠足跖腫脹實(shí)驗(yàn)中,我們用千分尺厚

表5 萘普生凝膠對(duì)小鼠痛閾提高百分率的影響(n=12,±s)

組別濃度給藥前痛閾/s

給藥后不同時(shí)間的痛閾提高百分率%

15 min30min45 min60 min90 min120min

空白對(duì)照/16±4.712.6±7.220.2±.412.4±5.817.9±12.614.9±5.317.1±2.8

陽性對(duì)照1%14±5.239.4±11.9b44.6±16.8b56.9±10.2c84.2±6.8c79.9±44.3c34.8±11.8b

藥物低濃度1%13±2.439.4±21.3bd27.2±10.4ae36.3±11.4be16.9±10.6af24.1±28.3af15.3±18.2ae

藥物中濃度2%14±3.844.8±12.4bd44.9±12.6bd62.4±40.2cd68.9±11.8cd56.2±53.7cd61.4±34.6ce

藥物高濃度4%12±2.181.2±10.2cf68.1±34.2ce71.4±37.4cd113.4±50.2cd62.5±34.2cd72.1±26.8ce

注:與空白對(duì)照組比較,aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01;與陽性對(duì)照組比較,dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。

度測(cè)量法測(cè)量腫脹度,避免了容積法測(cè)量時(shí)要將足跖多次浸泡在水中而引起的對(duì)藥效的影響。

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,1%、2%和4%的萘普生凝膠劑對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹和卡拉膠致大鼠足跖腫脹都有不同程度的抑制作用,2%和4%的凝膠劑抗炎效果更為顯著。各濃度組均能抑制醋酸所致小鼠腹部疼痛,減少扭體反應(yīng)的發(fā)生。高、中濃度藥物組對(duì)小鼠痛閾提高率有明顯改善,且以4%凝膠劑的鎮(zhèn)痛作用最為顯著。說明萘普生凝膠劑外用后透皮吸收效果良好,能發(fā)揮局部的抗炎鎮(zhèn)痛作用。與陽性對(duì)照藥物1%雙氯芬酸鈉凝膠劑比較,2%、4%的萘普生凝膠劑均顯示有相近或相對(duì)更好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用?？梢?本實(shí)驗(yàn)所制萘普生凝膠劑有一定的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

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(責(zé)任編輯:陳涌濤)

Preparation of Naproxen Gel with High Drug Content and

Investigation of Its Anti-inflammatory and Analgesic Effect

Abstract:Objective: To prepare naproxen ge1 with high drug content and permeation ability, and study its effect of anti-inflammatory and analgesic. METHOD: Usingcarbopol 980 as gel matrix, propylene glycol as humectant, transcutol as enhancer and solubilizing agent, naproxen gels with different drug content were prepared. Ear swell in mice were induced by xylene and paw edema in rats were induced by carrageenin to observe the anti-inflammation effect of naproxen gel,while hot-plate test and writhing test were adopted to study its analgesic effect. Animals were grouped according to the administration of 1%, 2% and 4% naproxen gel,with 1% diclofenac sodium gel taken as positive contro1. Results: Adding 25% transcutol in gel formulation, drug incorporated in gel can attain 4%, the obtained Js was 324.1μg?cm-2?h-1. 2% and 4% naproxen gel could reduce ear edema in mice, paw edema in rats and alleviate the pain caused by glacial acetic acid in rats. After 2% and 4% naproxen gel administrated in mice, percentages of pain threshold for hot-plate test were elevated remarkably. Compared with positive contro1, 2% and 4% naproxen gels exhibited similar or more effective anti-inflammatory and analgesic activity. Conclusion: naproxen gel used transcutol as enhancer and solubilizing agent possesses obvious anti-inflammatory and analgesic effects, which may be a promising new dosage form for transdermal delivery of naproxen.

Key words:Naproxen gel; Diclofenac sodium gel; Effects of anti-inflammatory and analgesic; Pharmacodynamics