痰瘀同治對(duì)糖尿病患者尿微量白蛋白及血、尿β2-微球蛋白的影響

鄭海霞，衡先培

(1.福建中醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350003；2.福建省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，福建 福州 350004)

糖尿病患者常常合并血管方面的病損，這種損害是與高血糖同時(shí)發(fā)生并進(jìn)行性發(fā)展的，由于血管與體液尤其血液的接觸非常密切，任何程度的血糖升高都會(huì)首先作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)啟動(dòng)一系列的并發(fā)癥機(jī)制，尤其首先激活快速反應(yīng)機(jī)制，如自由基的損傷及氧化應(yīng)激，可引發(fā)程序性細(xì)胞死亡。隨著病程的延長(zhǎng)，蛋白質(zhì)糖基化、多元醇通路等慢反應(yīng)機(jī)制也被激活。作為糖尿病常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一的糖尿病血管病變，其發(fā)生率比非糖尿病病人高17倍，是患者致殘的主要原因，并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在防止這種高糖性?xún)?nèi)皮損傷方面主要是控制血糖，其它有效的手段不多。而中醫(yī)藥在防治這種糖尿病血管早期損傷方面有其特色。

1 尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白與血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系

糖尿病狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是引起血管病變的主要原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病患者血漿內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目和內(nèi)皮素濃度增高。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者ET-1濃度明顯高于對(duì)照組。黃敬澤等[2]研究發(fā)現(xiàn)，患者ET水平升高和其長(zhǎng)期糖代謝紊亂及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。糖尿病患者血糖持續(xù)升高，紅細(xì)胞膜和血紅蛋白被糖化，使其變形和攜氧能力下降；加之血紅蛋白內(nèi)的2、3-二磷酸甘油酸降低，使其釋氧能力減低，長(zhǎng)此導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧及損傷，并激活凝血系統(tǒng)，糖尿病患者處于高凝狀態(tài)并導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)凝血酶增加。說(shuō)明糖尿病患者存在血管損害，而且糖尿病病程越長(zhǎng)和平均血糖越高，則血管內(nèi)皮損害越嚴(yán)重。有研究提示，內(nèi)皮素參與了糖尿病腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病患者尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白的升高，尿β2-微球蛋白排泄增加標(biāo)志著腎小球毛細(xì)血管的損傷，同時(shí)也反映全身血管內(nèi)皮的損傷，即毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性增加，微循環(huán)動(dòng)力障礙。微量白蛋白尿，血及尿β2-微球蛋白不僅反映早期DN血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛損害和功能異常的標(biāo)志，而且是心血管疾病發(fā)生和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。孫明等[3]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高血壓鼠在3月齡僅以尿白蛋白和尿β2-MG升高為表現(xiàn)，血β2-MG暫未見(jiàn)顯著變化，尿生化指標(biāo)較血指標(biāo)敏感，說(shuō)明早期已有腎小管功能的損害；病理結(jié)果顯示，此階段有血管內(nèi)皮的損害，表明尿白蛋白與血管內(nèi)皮病變密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，隨尿微量白蛋白，血、β2-微球蛋白的升高，及尿β2-微球蛋白排泄的增加，糖尿病患者血漿內(nèi)皮素的濃度也增加，說(shuō)明尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白、尿β2-微球蛋白是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。

2 中醫(yī)藥治療對(duì)血管內(nèi)皮損傷的影響

中醫(yī)講究“辨證施治”，辨證所得出的機(jī)體“寒熱虛實(shí)”主要是體表微血管開(kāi)放之多少、血流之快慢，或其機(jī)能之亢進(jìn)或低下的表現(xiàn)[4]。內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血管的機(jī)械屏障，同時(shí)還具有重要的內(nèi)分泌功能。內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生多種具有血管活性的細(xì)胞因子，以影響血管的功能甚至結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而導(dǎo)致血管的損傷，尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白代謝的異常、就是血管損傷的標(biāo)志。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是糖尿病血管病變發(fā)生的基礎(chǔ)。中醫(yī)藥可以通過(guò)早期介入及時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮施加影響，從而達(dá)到防治糖尿病血管病變的目的[5]。中藥的內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用部分是通過(guò)動(dòng)員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)損傷內(nèi)皮而達(dá)到的。有研究表明，三七總苷使試驗(yàn)性2型糖尿病大鼠的血糖、血脂明顯降低。通過(guò)觀(guān)察其24 h尿量、內(nèi)生肌酐清除率和尿微量白蛋白降低并呈一定的劑量依賴(lài)關(guān)系，提示三七總苷能降低糖尿病大鼠早期腎小球高濾過(guò)，其對(duì)腎臟的保護(hù)作用說(shuō)明該藥對(duì)糖尿病早期血管內(nèi)皮功能損傷具有預(yù)防保護(hù)作用。王濱等[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明，多種中藥可通過(guò)降血脂、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)內(nèi)皮活性物質(zhì)分泌、平衡凝血與抗凝系統(tǒng)活性、抗細(xì)胞凋亡等方面，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。韓學(xué)杰[7]等采用高脂血清24h造成的體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，運(yùn)用痰瘀同治方保護(hù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，用高脂血清損傷內(nèi)皮細(xì)胞，再給不同濃度中藥血清，觀(guān)察生化指標(biāo)及細(xì)胞形態(tài)。結(jié)果表明，痰瘀同治方小、中劑量組明顯調(diào)節(jié)NO、ET、MDA、SOD，TNF含量，抑制細(xì)胞過(guò)度凋亡。對(duì)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。

3 中醫(yī)干預(yù)對(duì)血管內(nèi)皮損傷后果的影響

糖尿病腎病基本病變?cè)谟谀I小球血管和腎小球基質(zhì)中的葡萄糖胺聚糖濃度降低，導(dǎo)致血管內(nèi)皮和基底膜的通透性發(fā)生障礙，使白蛋白漏出，并可產(chǎn)生過(guò)多的胞外基質(zhì)蛋白，使腎小球基底膜增厚，最終發(fā)生腎小球硬化，導(dǎo)致腎功能衰竭。尿微量白蛋白是反映糖尿病患者早期腎損傷的一個(gè)非常靈敏的指標(biāo)。Parving等[8]曾報(bào)道在未充分控制和新近發(fā)生嚴(yán)重高血壓的原發(fā)性高血壓患者中尿液微量白蛋白排出增加，待血壓控制后又能減少，認(rèn)為白蛋白尿是高血壓早期腎損害的信號(hào)[9]。人體內(nèi)血循環(huán)中的β2-微量球蛋白可經(jīng)腎小球自由濾過(guò)，其中99.9%以上被近曲小管重吸收并分解，正常人血β2-微量球蛋白含量極微，成分和分泌量非常穩(wěn)定，正常尿中β2-微量球蛋白含量也甚微。當(dāng)糖尿病引起腎臟早期受損，即進(jìn)入早期糖尿病腎病，腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，血β2-微量球蛋白升高。當(dāng)影響到腎小管重吸收功能時(shí)，β2-微量球蛋白吸收減少，清除率降低，導(dǎo)致尿β2-微量球蛋白明顯升高。故尿微量白蛋白及血、尿β2-微量球蛋白都可作為診斷早期糖尿病腎病的敏感指標(biāo)之一，也可作為診斷糖尿病血管損傷的指標(biāo)。劉貽如[10]運(yùn)用化瘀解毒瀉濁湯對(duì)84例糖尿病腎病患者隨機(jī)分組進(jìn)行治療后檢測(cè)尿微量蛋白發(fā)現(xiàn)，具有化瘀解毒瀉濁作用的中藥方，能夠有效改善腎小球?yàn)V過(guò)率，改善腎臟微循環(huán)，從而有效保護(hù)腎功能，防止微量蛋白的丟失。李華等[11]對(duì)糖尿病各種并發(fā)癥均用滋陰活血治療取得療效。如對(duì)合并視網(wǎng)膜病變用補(bǔ)益肝腎、活血止血法，以杞菊地黃湯加炒槐花、三七粉、丹參等藥治療；糖尿病腎病用補(bǔ)腎活血、利水排濁法，以濟(jì)生腎氣丸加丹參等取效，合并冠心病以滋陰補(bǔ)腎、活血化瘀法，用六味地黃丸加瓜蔞、丹參、失笑散為基本方；合并神經(jīng)病變的肢體麻木等證用補(bǔ)腎活血、養(yǎng)氣舒筋法，以六味地黃丸加雞血藤、忍冬藤為基本方；肢痛加血竭、制乳香、制沒(méi)藥；合并腎盂腎炎擬養(yǎng)陰活血、清化濕熱法，用六味地黃湯合滋腎通關(guān)散加減。陳根成等[12]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者M(jìn)A與冠心病之間有著密切關(guān)系，推測(cè)二者可能有著共同的發(fā)病基礎(chǔ)—內(nèi)皮功能障礙。文獻(xiàn)報(bào)道，氧自由基觸發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷反應(yīng)通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)冠心病形成有重要作用。丘瑞香等[13]研究發(fā)現(xiàn)心脈通膠囊有良好抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，能提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，提高機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)心肌免受缺血損傷。

4 痰瘀同治對(duì)糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷后果的意義

糖尿病血管病變患者由于痰濁瘀血互結(jié)沉積于脈絡(luò)(血管)壁形成固定不移有形可循的脈絡(luò)瘕疵，血管壁增厚，管腔狹窄，血管閉阻，治療當(dāng)以活血化瘀、化痰散結(jié)為主。因此，活血化痰既是治療糖尿病，又是預(yù)防糖尿病血管病變發(fā)生的基本治療法則[14]。如若辨證得當(dāng)，立法組方無(wú)誤，可獲一般常法難以取得的效果[15]。糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷可進(jìn)一步導(dǎo)致全身微血管及大血管的病變，如常見(jiàn)的糖尿病腎損害，心肌損害，大血管損害等。糖尿病腎病是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，痰瘀同治法能夠有效改善和治療糖尿病腎病微血管的病變。彭培初[16]將糖尿病腎病患者80例隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組各40例，分別用清瀉通瘀方和科素亞治療，療程均為3個(gè)月，觀(guān)察兩組治療前后的24 h尿蛋白、尿白蛋白，發(fā)現(xiàn)總有效率觀(guān)察組為87.5%，對(duì)照組為25%；觀(guān)察組24 h尿蛋白、尿白蛋白治療后均有明顯改善(P<0.01，P<0.05)；對(duì)照組蛋白尿治療后有改善(P<0.05)。高彥彬等[17]針對(duì)糖尿病腎病早期氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀滯的病機(jī)特點(diǎn)，采用活血通絡(luò)化痰療效的糖腎寧制劑嚴(yán)格按照隨機(jī)雙盲原則與洛汀新對(duì)照觀(guān)察，結(jié)果表明糖腎寧可明顯改善DN患者臨床癥狀，減少早期DN尿清蛋白，明顯優(yōu)于對(duì)照組；并可改善血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，改善糖脂代謝。韓學(xué)杰等[18]觀(guān)察痰瘀同治方對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化家兔主動(dòng)脈、心肌及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響，采用高脂飼料制造家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型。再給痰瘀同治方大、中、小劑量治療，采用掃描電鏡、透射電鏡、熒光顯微鏡觀(guān)察各組主動(dòng)脈及心肌變化。結(jié)果提示，痰瘀同治方有明顯減輕主動(dòng)脈粥樣硬化及改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。尹翠梅等[19]對(duì)118例已確診的糖尿病血管病變患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療觀(guān)察。發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、活血化瘀能有效地改善糖尿病血管病變臨床體征，并能降低血糖、血脂、糖化血紅蛋白、血液流變學(xué)指標(biāo)。曾玉等[20]應(yīng)用清熱化痰，活血化瘀法配合西藥治療2型糖尿病48例與優(yōu)降糖治療30例對(duì)照觀(guān)察其血脂的變化，結(jié)果顯示，治療組的有效率為89.6%，對(duì)照組的有效率為66.6%。表明痰瘀同治法能夠有效改善糖尿病的血管損害。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)理受多種因素影響，至今仍沒(méi)有某一種學(xué)說(shuō)能完全解釋其發(fā)病機(jī)理。但隨著研究的不斷深入，糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)理一定會(huì)被進(jìn)一步闡明，而痰瘀同治法將為防治糖尿病血管并發(fā)癥開(kāi)啟新的切人點(diǎn)。綜上所述，尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白作為血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志和心、腦、腎等血管病變的預(yù)測(cè)因子。因此尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白的聯(lián)合檢測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血管損害，簡(jiǎn)化繁瑣的檢測(cè)。而中醫(yī)辨證論治產(chǎn)生的痰瘀同治方將可能通過(guò)祛痰活血來(lái)早期防治糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

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