關(guān)節(jié)液中IL-6、LDH含量與骨關(guān)節(jié)炎診斷研究

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病，是我國(guó)最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)性疾病，也是引起老年人疼痛和殘疾的主要原因之一。骨關(guān)節(jié)炎在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于“骨痹”范疇，首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《金匱要略》記載“中風(fēng)歷節(jié)病”的病理為“筋傷”“骨萎”，臨床主要表現(xiàn)為“歷節(jié)痛，不可屈伸”，近似于膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病理和臨床特點(diǎn)。本病在中年以后多發(fā)。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎在40歲人群的患病率為10%～17%，60歲以上則達(dá)50%，而在75歲以上人群中，80%患有骨關(guān)節(jié)炎。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)進(jìn)行了廣泛的研究后認(rèn)為，軟骨細(xì)胞合成和分解代謝失衡所導(dǎo)致的軟骨成分、結(jié)構(gòu)、功能的改變，是OA發(fā)生的重要原因。同時(shí)，學(xué)者們也致力于發(fā)現(xiàn)一些能夠早期診斷并區(qū)分OA嚴(yán)重程度的相關(guān)的標(biāo)記物。

1 IL-6與OA

IL-6具有廣泛的生物學(xué)活性，參與多種生理和病理過(guò)程。IL-6在OA中的作用尚有很多爭(zhēng)議。Edward等[1]發(fā)現(xiàn)，IL-6與可溶性IL-6受體(sIL-6R)共同作用時(shí)，可刺激破骨細(xì)胞分化和生長(zhǎng)，也可以提高破骨細(xì)胞活性，并且IL-6及SIL-6R的濃度與關(guān)節(jié)破壞的X分級(jí)有關(guān)。Litinsky等[2]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可刺激正常軟骨及滑膜細(xì)胞前列腺素和膠原酶的產(chǎn)生, 增加關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)和增加由IL-1介導(dǎo)的金屬蛋白酶(MMPs)的分泌。有證據(jù)表明C反應(yīng)蛋白可促進(jìn)膜結(jié)合IL-6受體的蛋白水解，因而容易形成IL-6和可溶性IL-6受體(SIL-6R)復(fù)合物，而IL-6/SIL-6R結(jié)合物可顯著誘導(dǎo)鼠成骨細(xì)胞MMP-13增加，破壞MMP/TIMP之間的平衡，引起關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的退變。有研究認(rèn)為，在OA中、后期的病變軟骨中，IL-6在全層均有過(guò)量表達(dá)。IL-6表達(dá)增多還將刺激更多的MMP表達(dá)，大量軟骨基質(zhì)被降解，成纖維細(xì)胞膠原合成亦受阻，軟骨損傷進(jìn)一步加重。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，IL-6能刺激合成金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)，通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种芃MP對(duì)軟骨的破壞，因此可以認(rèn)為，IL-6也可正向調(diào)節(jié)TIMP的含量，維持MMP/TIMP的平衡，起到保護(hù)軟骨的作用。因此我們認(rèn)為，IL-6對(duì)OA的影響可能是雙向的。也有人持不同意見(jiàn)，Ishikawa等[2]認(rèn)為IL-6不參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，所以認(rèn)為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的降解與IL-6無(wú)直接關(guān)系。

IL-6在OA患者關(guān)節(jié)滑液中的含量，查閱各文獻(xiàn)也不盡相同。Uson等在OA滑液中測(cè)得IL-6濃度為2～1050 pg/mL，平均為116 pg/mL。Partsch等[4]測(cè)得OA滑液中的IL-6濃度為70～1940 pg/mL，平均為610 pg/mL。這可能與他們選擇的樣本OA的嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

2 LDH與OA

LDH是一種催化羰酵解為丙酮酸的重要的酶，它的催化作用具有雙向性。LDH有五種同工酶，其中LDH4和LDH5對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的無(wú)氧代謝起重要作用，LDH1主要存在于肌肉和血液中。

關(guān)節(jié)液中LDH的來(lái)源尚不清楚，可能由于長(zhǎng)期慢性炎癥或急性炎癥破壞的軟骨細(xì)胞、關(guān)節(jié)滑膜、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或紅細(xì)胞。MiehaelMcssieh等研究認(rèn)為，LDH是來(lái)源于巨噬細(xì)胞吞噬破壞關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞組織，導(dǎo)致細(xì)胞壞死、裂解釋放出細(xì)胞內(nèi)的LDH，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)液LDH濃度升高[5]。

K.MessiehM等研究發(fā)現(xiàn)，重度膝關(guān)節(jié)OA中LDH顯著升高，可作為反映關(guān)節(jié)炎癥程度的標(biāo)志。Hurter等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在去除血液中LDH和關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸稀釋的影響后，認(rèn)為犬的關(guān)節(jié)液中乳酸脫氫酶對(duì)OA的診斷有重要價(jià)值，并且可以鑒別健康與患病的關(guān)節(jié)。同時(shí)他還發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)的LDH與血液中的LDH基本不存在交換，也就是說(shuō)，關(guān)節(jié)液內(nèi)的LDH處在一種相對(duì)獨(dú)立的狀態(tài)，從而隨著關(guān)節(jié)內(nèi)組織破壞的加重，LDH含量逐漸升高，不考慮關(guān)節(jié)積液因素的情況下，LDH的濃度必然升高[5-6]。

3 結(jié)語(yǔ)

骨關(guān)節(jié)炎作為骨科常見(jiàn)病、疑難病之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著人們的身體健康和生活質(zhì)量。目前，OA的診斷主要有臨床癥狀、體征、X線、磁共振檢查等，但均缺乏特異性和靈敏性。因此，發(fā)現(xiàn)一些特異性，敏感性高的標(biāo)記物，就可以早期發(fā)現(xiàn)，明確診斷OA，從而提前預(yù)防治療，以延緩本病的發(fā)展。同時(shí)，也可以在中醫(yī)藥的治療過(guò)程中，作為評(píng)估治療效果的一個(gè)參考指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為IL-6與LDH在OA患者的關(guān)節(jié)滑液中，其含量有不同程度的增高。但是，增高的程度與OA患者病情的嚴(yán)重程度是否平行，目前研究甚少，值得我們?nèi)ミM(jìn)一步研究。

[1]Edward MG,Yanming Bl,Akimitsu M.Relation of osteoelast aetivity[J].Lief Seienee,1999,65:1087-1102.

[2]Litinsky I,Paran D,Levartovsky D,et al.The effects of leflunomide on clinical parameters and serum levels of IL-6,IL-10,MMP-1 and MMP-3 in patients with resistant rheumatoid arthritis[J].Cytokine,2006,33(2):106-110.

[3]K.Hurter,D.Spreng,U.Rytz,P.Schawalder,F.Ott-Kneusel,H.SchmEokel.Measurements of C-reactive protein in-serum and lactate dehydeogenase in serum an synovial fluid of patinets with osteoarthritis[J].Then Veterinary Journal,2005,169:281-285.

[4]Pradhan AD,Cook NR,Buring J E,et al.C2reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(4):650-655.

[5]Shikawa H,Nakagawa Y,Shimizu K,et al.Inflammatory cytokines induced down-regulation of m-calpain mRNA expression in fibroblastic synoviocytes from patientswith osteoarthritis and rheumatoid arthritis.Biochem Biophys Res Commun,1999,266(2):341-346.

[6]Pradhan AD,Cook NR,Buring J E,et al.C2reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(4):650-655.