卵泡發(fā)育不良綜合征的研究進(jìn)展

，指導(dǎo)：

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

卵泡發(fā)育不良綜合征(follicular maldevelopment syndrome,FMS)是指除多囊卵巢及黃素化不破裂卵泡綜合征外的一類異常發(fā)育的卵泡，很多文獻(xiàn)稱之為“小卵泡”或“卵泡發(fā)育不良”。該病在不明原因的不孕婦女中，這種未成熟的卵泡排卵的發(fā)生率高達(dá)68.7%[1],與不孕的發(fā)生關(guān)系密切。因此筆者綜述了近十年來(lái)中西醫(yī)對(duì)該病的研究進(jìn)展，以供大家參考。

1 病因病機(jī)

1.1 中醫(yī)認(rèn)識(shí) 患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過(guò)少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎主生殖，腎氣虧虛是本病最主要的病因。夏桂成[2]認(rèn)為其病因在于腎陰不足,癸水不充，精卵失養(yǎng)，不能發(fā)育成熟。先天稟賦不足或后天房勞多產(chǎn)導(dǎo)致血?？仗摚I陰不足，癸水不充，血陰水失調(diào)，不能涵養(yǎng)子宮，使其順應(yīng)月經(jīng)周期的演變，則精卵不能發(fā)育。亦有陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛，常兼夾心肝氣郁或郁火，氣滯血瘀，痰脂濕濁,脾胃虛弱等。毛鳳仙[3]認(rèn)為須主要抓住虛實(shí)兩端。腎氣虧損，氣血不足，沖任失養(yǎng)，屬虛；氣滯、血瘀、痰濕及濕熱阻滯，沖任失調(diào)，屬實(shí)。無(wú)論虛實(shí)，只要影響沖任，致使其失養(yǎng)或失調(diào)，均可使卵巢功能異常而卵泡發(fā)育障礙。張曉春[4]認(rèn)為肝失疏泄為本病重要病機(jī)。肝經(jīng)與沖任二脈相會(huì),肝主疏泄氣機(jī)，沖任得其所助，血脈通暢，不僅維持周期性的陰陽(yáng)消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，也使卵子順利生長(zhǎng)排出，構(gòu)成胎孕。另一方面，肝藏血，腎藏精，精血互化，肝腎同源，血虛者精不得充盛。同時(shí)腎主封藏，肝主疏泄，構(gòu)成動(dòng)靜結(jié)合、相輔相成之勢(shì)，有利于沖任氣血之暢達(dá)，氣機(jī)升降有司，子宮藏泄有度，這是卵子發(fā)育成熟并能順利排出的樞機(jī)。劉涓[5]認(rèn)為腎氣虧虛，胞脈瘀阻是重要病機(jī)。卵子作為生殖之精，它的成熟有賴于腎精的滋養(yǎng)，腎氣的推動(dòng)和促進(jìn)作用。若腎虧精少，腎氣不足，則沖任胞脈失于濡養(yǎng)，沖任氣血不暢，氣血易停滯而瘀阻，瘀阻胞脈而影響二精相合，故不孕。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵泡的發(fā)生是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，從原始卵泡開(kāi)始發(fā)育到優(yōu)勢(shì)卵泡的形成大約要1年的時(shí)間，依次經(jīng)過(guò)始基卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡、排卵前卵泡4個(gè)階段。卵泡的發(fā)育受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控，主要依賴促性腺激素，下丘腦分泌適量的促性腺激素釋放激素(GnRH),使垂體及卵巢分泌的卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)比例協(xié)調(diào)，適量的卵泡刺激素受體(FSHR)、雌二醇受體(E2R)、黃體生成素受體(LHR)、睪酮受體(TR)且功能正常等，卵泡發(fā)育主要依賴促性腺激素,但雌激素是卵泡生長(zhǎng)和成熟所必需的調(diào)節(jié)因子，若全身性疾病影響卵巢的功能或卵巢本身發(fā)生的器質(zhì)性疾病使其中任何一個(gè)因素異常都會(huì)導(dǎo)致卵泡不能正常發(fā)育。另外，LH憑借卵泡內(nèi)膜細(xì)胞上的LH受體起作用，該受體數(shù)量的多少體現(xiàn)著卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)能力。LH受體表達(dá)規(guī)律的紊亂也是卵泡不能正常發(fā)育成熟的重要原因。譚曉珊等[1]研究發(fā)現(xiàn)FMS患者卵泡募集過(guò)程正常，成熟障礙出現(xiàn)在卵泡選擇或優(yōu)勢(shì)化階段及以后的發(fā)育階段過(guò)程中。李玉哲[6]研究認(rèn)為堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)能刺激顆粒細(xì)胞增殖，抑制FSH對(duì)顆粒細(xì)胞分化的促進(jìn)作用，尤其是在排卵前(優(yōu)勢(shì))卵泡的終末發(fā)育過(guò)程中。武秀峰等[7]的實(shí)驗(yàn)研究表明IGF-Ⅰ或當(dāng)它與LH協(xié)同作用,可以增強(qiáng)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞LH受體的表達(dá)。此外，周衛(wèi)琴等[8]研究卵巢局部調(diào)控因子抑制素-激活素-卵泡抑素(INH-ACT-FS)系統(tǒng)與卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)性,認(rèn)為INH可以直接調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌，也可以通過(guò)改變垂體內(nèi)INH-ACT-FS軸的變化，進(jìn)而調(diào)控FSH的表達(dá),以便對(duì)垂體功能作精密的調(diào)節(jié)。陳小平等[9]認(rèn)為ACT能提高FSH受體表達(dá)，增強(qiáng)垂體分泌FSH的能力進(jìn)而促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)。其推測(cè)認(rèn)為不孕患者中異常高的INH及FS和降低的ACT的變化，會(huì)過(guò)度抑制能刺激顆粒細(xì)胞增殖分化的FSH的合成和分泌，從而影響了卵細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，直至發(fā)生排卵障礙。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 臨床表現(xiàn) 結(jié)婚兩年以上，或有孕產(chǎn)史兩年以上，夫婦同居且性生活正常，配偶生殖功能正常，未避孕而不孕者?？砂橛性陆?jīng)失調(diào)的臨床表現(xiàn)。

2.2 基礎(chǔ)體溫 測(cè)定體溫曲線呈持續(xù)單相型者。

2.3 宮頸黏液 評(píng)分4～7分。

2.4 B超檢查 于月經(jīng)周期第11 d開(kāi)始，每日1次，B超連續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)月以上無(wú)成熟卵泡(17～18 mm)或卵泡≤5 mm，即閉鎖。

2.5 測(cè)定雌二醇(E)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)低于正常。

以上2.2～2.5條為必備。

3 治療

3.1 中醫(yī)辨證論治 根據(jù)其病因病機(jī),中醫(yī)多采用補(bǔ)腎為主。夏桂成[2]分為陰虛證和偏陽(yáng)虛證。多用歸芍地黃湯補(bǔ)腎養(yǎng)陰，融合了六味地黃湯合四物湯以及養(yǎng)精種玉湯、左歸飲在內(nèi)。在經(jīng)后期服用此方，采用動(dòng)態(tài)補(bǔ)陰的方法，加入適量的補(bǔ)陽(yáng)藥，經(jīng)后早期加入靜止性的助陽(yáng)藥，如菟絲子、覆盆子一味即可；經(jīng)后中期加入續(xù)斷、菟絲子、覆盆子、肉蓯蓉等4味藥;經(jīng)后中后期加入相等量的助陽(yáng)藥，如續(xù)斷、菟絲子、肉蓯蓉，或紫河車，或鎖陽(yáng)、巴戟天、黃芪、黨參等，選3～4味，順應(yīng)陰陽(yáng)的消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化。以促進(jìn)精卵的發(fā)育成熟，豐富子宮內(nèi)膜，為受孕著床做好準(zhǔn)備。張曉春[4]認(rèn)為在補(bǔ)腎同時(shí)應(yīng)施于疏肝解郁，敷陽(yáng)化氣，活血通滯，從而達(dá)到氣機(jī)調(diào)暢，清升濁降，藏泄有度，常以四逆散加減，在經(jīng)間期給藥,加入適量桃仁、紅花、川牛膝之類化瘀通經(jīng)促排卵。劉涓[5]采用補(bǔ)腎活血助孕湯，方由菟絲子、女貞子、枸杞子、覆盆子、桃仁、澤蘭、劉寄奴、茺蔚子、赤芍、雞血藤、白芍、柴胡、懷牛膝共13味中藥組成，起補(bǔ)腎填精，養(yǎng)血活血，調(diào)經(jīng)助孕之功能?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，補(bǔ)腎藥能提高垂體對(duì)下丘腦的反應(yīng)，改善內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，獲得雌激素樣反應(yīng)，改善低雌激素環(huán)境，補(bǔ)陽(yáng)藥能使卵泡活躍，促卵泡發(fā)育成熟，提高卵巢對(duì)LH的反應(yīng)，為排卵做好準(zhǔn)備，亦可改善機(jī)體的免疫功能?；钛鏊幠芨纳婆枨谎鳎孤殉沧訉m的供血加強(qiáng)，內(nèi)環(huán)境得到改善，促進(jìn)卵泡的發(fā)育。補(bǔ)腎活血藥不僅可促進(jìn)血中雌孕激素水平的同步升高以及生長(zhǎng)激素分泌的增加，還有對(duì)雌孕激素受體的直接作用。

3.2 西醫(yī)治療 常用藥物有：氯米芬、尿促性素、促卵泡激素、促性腺激素釋放激素等。但此類藥往往子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育不同步，受孕率不高。

綜上所述，卵泡發(fā)育不良綜合征發(fā)病率高，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，受多種激素及因子的共同影響，治療比較棘手，而中醫(yī)藥在補(bǔ)腎促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

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