獸藥制劑微膠囊化的研究進展

龔建森,單艷菊,張小燕,劉學賢 (中國農(nóng)業(yè)科學院家禽研究所,江蘇 揚州 235003)

獸藥制劑微膠囊化的研究進展

龔建森,單艷菊,張小燕,劉學賢 (中國農(nóng)業(yè)科學院家禽研究所,江蘇 揚州 235003)

在介紹微膠囊化藥物的釋放機理、制備方法及其優(yōu)點的基礎(chǔ)上，綜述了目前國內(nèi)外微膠囊化獸藥制劑的研究進展，并對其未來發(fā)展情況進行了展望。

微膠囊；獸藥；緩釋；控釋

隨著藥物劑型和制劑研究進入藥物釋放系統(tǒng)(DDS，Drug Delivery System)時代，新型藥物釋放系統(tǒng)已成為獸藥領(lǐng)域的重要發(fā)展方向[1～3]，選擇適宜的藥物載體可以在需要的時間、需要的地點，以需要的速度將藥物釋放。理想的藥物載體應(yīng)具有良好的生物相容性、無毒可降解性、生物穩(wěn)定性和較高的載藥性等。目前，新型藥物載體的研究主要集中在脂質(zhì)體、微乳液、微膠囊等領(lǐng)域[4]，其中微膠囊化技術(shù)因其具有獨特的優(yōu)勢而倍受科研人員的青睞。

1 微膠囊化技術(shù)

微膠囊(Microcapsule，簡稱MC)是利用天然或合成高分子材料，將分散的物質(zhì)包裹起來，形成具有聚合物壁殼的微型容器。微膠囊的壁膜(囊壁)物質(zhì)稱為壁材，囊壁可以是單層結(jié)構(gòu)，也可以是多層結(jié)構(gòu)。微膠囊內(nèi)部裝載的物料稱為芯材(或稱囊心物質(zhì))，芯材可以是單一的，也可以是混合的[5]。制備微膠囊的過程稱為微膠囊化，通過微膠囊化技術(shù)可以使被包埋的物質(zhì)免受外界環(huán)境的影響，改變物理性質(zhì)(如顏色，溶解性等)，提高穩(wěn)定性，降低毒性，根據(jù)需要控制物質(zhì)的釋放速度等[6]。微膠囊化技術(shù)最初應(yīng)用于無碳復寫紙的生產(chǎn)，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、紡織、涂料、添加劑、化妝品、計算機、催化劑、感光材料、飼料工業(yè)、生物制品等許多領(lǐng)域，使許多由于技術(shù)障礙而得不到開發(fā)的產(chǎn)品，通過微膠囊化技術(shù)得以實現(xiàn)，也使許多傳統(tǒng)產(chǎn)品的品質(zhì)得到大大的提高，具有了更加優(yōu)越的性能[6]。

2 微膠囊化藥物制劑的優(yōu)點

微膠囊化產(chǎn)品作為一種重要的劑型已在獸藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，如化學藥品、疫苗、多肽、蛋白質(zhì)藥物等。將藥品經(jīng)微膠囊化后可以具備以下優(yōu)點[7]：(1)不少口服化學藥品有不良的異味，而制成微膠囊化藥物以后可以達到很好的掩蓋效果。(2)微膠囊化能夠提高藥物的穩(wěn)定性，對易氧化、易揮發(fā)、易受環(huán)境影響的藥物起到很好的保護作用。(3)液態(tài)藥物經(jīng)微膠囊化處理后能制成固體粉劑，便于貯存與使用。(4)有些藥物之間存在著配伍禁忌，只能單獨使用。但如果將這些藥物單獨微膠囊化以后，則可以混合使用。(5)多肽、蛋白質(zhì)等藥物在體內(nèi)易被胃酸、蛋白酶等破壞，部分化學藥品對胃腸的刺激性較大，經(jīng)微膠囊化后可以最大程度地避免以上問題。(6)很多藥物在體內(nèi)的半衰期很短，需要頻繁給藥，而制成微膠囊化藥物以后，可以具有良好緩釋和控釋的功效。(7)不同粒徑的微膠囊進入機體后分布在不同的組織器官(如大于7 μm的微粒通常被最小肺毛細血管床機械過濾方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡；5 μm以下一般被肝、脾中的單核巨噬細胞攝取，肝和脾是小微粒主要積集的部位)。因此，合理地設(shè)計藥物微膠囊化的粒徑可以使其富集于期望的部位，有效提高藥物的療效。

3 微膠囊的釋放機理

微膠囊的釋放機制主要有3種：擴散釋放、滲透壓控釋和壁材溶解釋放。

3.1 擴散釋放

微膠囊的壁膜在一定條件的液體中可以發(fā)生溶脹，水滲透到囊內(nèi)后將藥物溶解，由于囊內(nèi)囊外存在著濃度差，導致芯材藥物緩慢地從溶脹后的壁膜滲透到外界環(huán)境。在擴散釋放中，釋藥速度由酸堿度、壁膜結(jié)構(gòu)以及芯材壁材間的比例等因素決定[8]。

3.2 滲透壓控釋

當壁膜發(fā)生溶脹后，如果芯材對水有較高的親和性，則在微膠囊化內(nèi)部形成高滲透壓，并持續(xù)增長。當滲透壓超過微膠囊化壁所能承受的最大壓力時，微膠囊化膜發(fā)生破裂，芯材藥物就被大量釋放出來。通過調(diào)節(jié)壁膜的機械強度可以達到控釋的效果[9]。

3.3 壁材溶解釋放

當壁材是生物降解材料時，藥物會隨著壁材聚合物在體內(nèi)的降解或侵蝕而釋放出來。根據(jù)聚合物降解方式的不同可分為表面降解和主體降解。表面降解因表面積隨時間而不斷下降，從而使釋放速度下降；主體降解在初始階段速度較慢，但由于自催化作用，在后期降解速度會迅速提高[6]。

4 微膠囊化獸藥的制備方法

目前已報道的微膠囊制備方法多達200種，根據(jù)原理主要包括物理機械法、相分離法和聚合反應(yīng)法3種。不同的制備方法制成的微膠囊性能差別很大，同時還要考慮制備過程中pH、有機溶媒、溫度、機械攪拌強度等對芯材藥物尤其是生物大分子藥物的影響。

4.1 物理機械法

物理機械法利用物理與機械原理制備微膠囊，是制備微膠囊化藥物的常見方法，具有設(shè)備簡單、成本低、易于推廣、有利于大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)等優(yōu)點，適合大多數(shù)化學藥品和部分生物制品的微膠囊化，其中以噴霧干燥法最常用[10～12]。

4.2 相分離法

相分離法通過改變條件使溶解狀態(tài)的成膜材料從溶液中析出，并將芯材藥物包覆形成微膠囊。相分離法也是藥物微膠囊化的主要工藝之一，主要包括水相分離法和油相分離法兩種。相分離法所用的設(shè)備簡單，高分子材料來源廣泛，可將各種類別的藥物微膠囊化。但該工藝仍存在一些問題，如微膠囊化易發(fā)生粘連、聚集，微膠囊化粒徑和釋藥速度較難控制等[13～15]。

4.3 聚合反應(yīng)法

聚合反應(yīng)法是建立在化學反應(yīng)基礎(chǔ)上的微膠囊化制備技術(shù)，利用2種含有雙(多)官能團的單體，分別溶解在不相混溶的2種液體中，使單體聚集在兩相界面上反應(yīng)，生成高分子膜將藥物包囊。該方法具有工藝簡單、壁材選擇面廣、可以獲得具有多種不同性能殼材料的優(yōu)點。但由于聚合反應(yīng)較快、單體濃度難以控制等原因使聚合反應(yīng)法的應(yīng)用受到一定限制[16～18]。

5 微膠囊化技術(shù)在獸藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

5.1 化學藥品

近年來，獸藥已經(jīng)由普通的注射劑、片劑、散劑、預混劑等向緩釋、控釋、靶向制劑發(fā)展。應(yīng)用微膠囊化技術(shù)改進傳統(tǒng)化學藥物，擴大其用途，成本低且周期短，具有較高的經(jīng)濟回報率，因而越來越受重視，并已逐漸應(yīng)用于臨床上。范潤珍等[19]以明膠與阿拉伯膠配比為囊材，采用復凝聚法制備了硝酸益康唑微膠囊，并研究了制備工藝條件對微膠囊形態(tài)、粒度、藥物包封率及釋放特性的影響。結(jié)果表明，隨著藥物的配比越大，包封率越低，釋放速度則越快。李銳等[20]以明膠為載體材料，制備了恩諾沙星明膠微膠囊。結(jié)果顯示，含藥微膠囊平均粒徑為12.35 μm，符合肺靶向的要求。恩諾沙星明膠微膠囊載藥量為20.67%，包封率為43.62%，動態(tài)透析法研究體外釋放特性，符合Higuchi規(guī)律，具有明顯的緩釋功能。沈小玲等[21]以可溶性淀粉為原料，環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑，用乳化交聯(lián)法制備淀粉微球，采用正交設(shè)計篩選出最佳制備條件，并對微球形態(tài)、粒徑分布進行觀察，經(jīng)測定制成的阿司匹林淀粉微球具有明顯的緩釋作用。王敏儒等[22]以聚乳酸為壁材研制出伊維菌素微膠囊，將其用于兔螨病的治療，能明顯延長藥物的作用時間，取得了很好的治療效果。

5.2 疫苗

疫苗微膠囊化的研究始于20世紀80年代末，當時Eldridge等[23]試圖將流行性感冒疫苗微膠囊化，并相應(yīng)地考察了微膠囊化所引起的免疫反應(yīng)。由于將疫苗微膠囊化后具備許多優(yōu)點，因此在隨后的十多年得到了蓬勃的發(fā)展。Liu等[24]應(yīng)用W/O/W復乳溶劑提取與脫水技術(shù)，將滅活的PT4型腸炎沙門氏菌菌株包裹在PLGA中制成疫苗微球。研究證實，試驗雞肌注或口服單劑量SE微球疫苗，能激發(fā)全身和局部免疫反應(yīng)，并使免疫雞產(chǎn)生理想的保護。余俊紅等[25]報道了利用噴霧微膠囊化技術(shù)將鰻弧菌制成口服微膠囊化疫苗，并測定了其對鱸魚的免疫效果。結(jié)果表明微膠囊化疫苗組的1周累積死亡率(41.7%)低于對照組的(95%)，與全細胞疫苗組的(45%)相當。陳進喜等[26]應(yīng)用研制的微囊型口服雞球蟲疫苗，通過拌料口服免疫法，取得了滿意的免疫效果。該疫苗免疫方便，不會對雞產(chǎn)生太大的應(yīng)激，而且免疫的整齊度較高。Bowersock等[27]用W/W法制備了用海藻酸鈣包埋多殺性巴氏桿菌KSCN提取物的微膠囊化疫苗，隨后接種兔黏膜發(fā)現(xiàn)，微膠囊化疫苗口服或鼻腔給藥與未經(jīng)包埋的疫苗相比，能大幅度提高鼻腔黏膜IgA和血清IgG的水平。

5.3 多肽、蛋白質(zhì)藥物

目前大部分多肽、蛋白質(zhì)藥物基本是凍干劑型，由于產(chǎn)品劑型的關(guān)系，只能通過注射途徑使用，這就易造成疾病的傳染與傳播；同時由于產(chǎn)品缺乏緩釋功能，使用后的有效時間很短。為此，采用微膠囊化技術(shù)開發(fā)方便合理的給藥途徑成為當前的熱點研究。縱偉等[28]利用噴霧干燥法制備了蛋黃免疫球蛋白明膠微膠囊，研究表明以明膠為囊材制備的微膠囊，可提高免疫球蛋白的穩(wěn)定性，延緩釋放速度，抵抗外界不良環(huán)境的影響。任曉慧等[29]以生物降解材料乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)為載體，采用復乳-液中蒸發(fā)法制備含生長激素釋放肽的微球，得到收率、粒徑大小和分布及含藥量均滿意的微球。通過動物實驗證明該微球有望發(fā)展成為新型長效制劑。瞿文等[30]采用改良的復乳一液中蒸發(fā)法制備緩釋丙氨瑞林微球注射劑，獲得了較高的包封率，通過動物模型試驗表明，單劑量注射微球后的療效與每天給予同等劑量的常規(guī)溶液劑無顯著差異。

6 展望

雖然微膠囊化獸藥制劑大都處在研發(fā)階段，但其釋藥平穩(wěn)、體內(nèi)作用時間長、減少投藥次數(shù)、節(jié)省勞動力等優(yōu)點，已被越來越多的科研人員認可。隨著我國養(yǎng)殖業(yè)的持續(xù)發(fā)展，畜禽飼養(yǎng)規(guī)模的擴大，集約化程度的提高，以高技術(shù)、新方法、新材料為支撐的微膠囊化獸藥制劑必將擁有廣闊的發(fā)展前景。

[1]Langer R. New methods of drug delivery[J]. Science,1990,249:1527～1533.

[2]陸 彬,王培玉.藥物新劑型與新技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1998.301.

[3]陳關(guān)平,操繼躍.獸藥控/緩釋劑的研究進展[J].中國獸藥雜志,2003,37(8):40～42.

[4]崔一拮,張秀英,王 新.緩釋制劑在獸藥中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望[J].中國獸醫(yī)雜志,2007,43(9):53～55.

[5]張 峻,齊 崴,韓志慧.食品微膠囊、超微粉碎加工技術(shù)[M].北京:化學工業(yè)出版社,2005.1.

[6]宋 健,陳 磊,李效軍.微膠囊化技術(shù)及應(yīng)用[M].北京:化學工業(yè)出版社,2001.23～24，47～48，234.

[7]劉學賢,龔建森.微膠囊技術(shù)在獸醫(yī)生物制品中的應(yīng)用狀況和前景[J].中國禽業(yè)導刊,2005,22(13):16～17.

[8]楊炳興,成國祥,邢福保,等.生物可降解聚合物納米微囊微球的制備與應(yīng)用[J].膠體與聚合物,2003,21(1):34～38.

[9]李志強,任彥榮.微膠囊技術(shù)及其應(yīng)用研究進展[J]. 化學推進劑與高分子材料,2004,2(6):19～24.

[10]Sun Y，Cui F，Shi K，etal. The Effect of Chitosan Molecular Weight on the Characteristics of Spray-Dried Methotrexate-Loaded Chitosan Microspheres for Nasal Administration[J]. Drug Dev Ind Pharm,2008,25:1～8.

[11]Benchabane S，Subirade M，Vandenberg G W.Production of BSA-loaded alginate microcapsules: Influence of spray dryer parameters on the microcapsule characteristics and BSA release[J].J Microencapsul，2007,24:647～658.

[12]Lin J H，Weng C N，Liao C W，etal. Protective effects of oral microencapsulatedMycoplasmahyopneumoniaevaccine prepared by co-spray drying method[J].J Vet Med Sci,2003,65:69～74.

[13]Baras B，Benoit M，Poulain-Godefroy O，etal. Vaccine properties of antigens entrapped in microparticles produced by spray-drying technique and using various polyester polymers[J]. Vaccine,2000,18:1495～1505.

[14]Fwu-long Mi,Shin-shing Shyu,Yi-Mei Lin.Chintin/PLGA blend microspheres as a biodegradable drug delivery system:a new delivery system for protein[J].Biomaterials,2003,11:5023～5036.

[15]Maryelen S，David E，Panla W.Effect of protein molecular weight on release from micron-sized PLGA microsphere[J].J Control Release，2001,76:297～311.

[16]Kang G D,Cheon S H,Song S C. Controlled release of doxorubicin from thermosensitive poly(organophosphazene) hydrogels[J].Int J Pharm,2006,319:29～36.

[17]宋林勇,何雪涵,葛學武,等.反相乳液原位界面聚合制備聚合物藥物膠囊[J].中國科學技術(shù)大學學報,2008,38(6):680～686.

[18]Song L Y,Wang M Z,Cong Y H,etal． The mechanism of60Co γ-ray radiation induced interfacial redox reaction in inverse emulsion and its application in the synthesis of polymer microcapsu1es[J].Polymer,2007,48:150～157．

[19]范潤珍,邱小玲,葉玉兒,等.硝酸益康唑微囊化技術(shù)研究[J].湛江海洋大學學報,2006,26(3):74～77.

[20]李 銳,周友中,肖希龍.恩諾沙星肺靶向微球的制備[J].中國獸醫(yī)學報,2008,28(1):79～83.

[21]沈小玲,孫慶元,蒙 敏,等.一種新型獸藥載體—淀粉微球的制備及其特性[J].河南農(nóng)業(yè)科學,2008,37(2): 111～114.

[22]王敏儒,楊 鴻,陳杖榴.伊維菌素微球?qū)ν抿〉闹委熢囼瀃J].中國獸醫(yī)科技,2001,31(6):24～26.

[23]Eldridge J H，Meulbroek J A，Staas J K,etal.Vaccine-containing biodegradable microspheres specifically enter the gut-associated lymphoid tissue following oral administration and induce a disseminated mucosal immune response[J].Adv Exp Med Biol，1989，251:191～202.

[24]Liu W,Yang Y,Chung N,etal.Induction of humoral immune response and protective immunity in chickens againstSalmonellaenteritidisafter a single dose of killed bacterium-loaded microspheres[J].Avian Dis,2001,45:797～806.

[25]余俊紅,沈繼紅.鰻弧菌口服微膠囊疫苗的制備及其對鱸魚的免疫效果[J].中國水產(chǎn)科學,2001,8(2):76～79.

[26]陳進喜,陳漢忠,謝 婷,等.雞球蟲微囊型口服疫苗免疫效果的初步研究[J].中國獸藥雜志,2006,40(6):8～10.

[27]Bowersock T L,HogenEsch H,Suckow M,etal.Oral vaccination with alginate microsphere systems[J].J Control Release，1996,39:209～220.

[28]縱 偉,楊超英.蛋黃免疫球蛋白明膠微囊的制備及性能研究[J].山西食品工業(yè),1999,27(2):5～7.

[29]任曉慧,張永亮,劉松財,等.生長激素釋放肽-6緩釋微球的制備及其對動物生長的影響[J].中國獸醫(yī)學報,2005,25(2):182～184.

[30]瞿 文,陳慶華,趙瑞欽,等.丙氨瑞林生物可降解緩釋微球注射劑的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31(1):14～18.

2008-10-22

江蘇省“十一五”農(nóng)業(yè)科技攻關(guān)重大項目(BE2006363)；中國農(nóng)業(yè)科學院家禽研究所青年基金項目(S009)

龔建森(1980-),男,江蘇揚州人，助理研究員,主要從事獸藥新劑型的研制.

10.3969/j.issn.1673-1409(S).2009.01.012

S853.7

A

1673-1409(2009)01-S038-04