復(fù)合組織異體移植后功能恢復(fù)的研究進(jìn)展

潘　華　郭樹(shù)忠

復(fù)合組織異體移植（composite tissue allotransplantation，CTA），如手、顏面、喉、腹壁移植等，相對(duì)于組織結(jié)構(gòu)相對(duì)單一的腎、肝、心、肺等實(shí)質(zhì)性內(nèi)臟器官移植而言，是指兩種或兩種以上組織結(jié)構(gòu)的異體移植，包括皮膚、皮下組織、骨、肌肉、神經(jīng)、血管等組織的部分或全部。實(shí)體器官移植常常是為了挽救患者生命，而復(fù)合組織移植的目的在于修復(fù)患者某個(gè)功能部位的缺失，提高患者的生活質(zhì)量[1-3]。對(duì)于整個(gè)治療方案而言，除了免疫抑制治療之外，復(fù)合組織移植術(shù)后運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能的恢復(fù)也是一個(gè)重要組成部分，值得關(guān)注。本文擬對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的基礎(chǔ)研究進(jìn)行闡述；再以近年來(lái)最受關(guān)注的手移植、顏面移植為例，對(duì)復(fù)合組織異體移植后的功能恢復(fù)狀況進(jìn)行概括；并對(duì)影響術(shù)后功能恢復(fù)的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

1周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)過(guò)程

周圍神經(jīng)由神經(jīng)纖維、支持組織及營(yíng)養(yǎng)血管組成。神經(jīng)被切斷后，大約12h左右軸突發(fā)生變性，6～10天后變性的軸突幾乎完全被吸收。髓鞘是由Schwann細(xì)胞發(fā)生的脂肪性膜，神經(jīng)纖維被切斷后髓鞘也隨之崩解，大約在8～32天之間，髓鞘最后被分解成為1μm左右的小球形最終分解產(chǎn)物，由Schwann細(xì)胞排出，被吞噬細(xì)胞吞噬而清除[4]。

此外，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生逆行性變性，神經(jīng)元胞體腫脹,尼氏體消失,細(xì)胞核偏移,突觸終端減少，其最后歸宿不同，有的神經(jīng)元經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后又恢復(fù)了原來(lái)的狀態(tài)；而有的神經(jīng)元卻趨于縮小、崩解以至于消失的歸宿。一般認(rèn)為變性的過(guò)程及嚴(yán)重程度，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和成熟程度，損傷部位與胞體的距離遠(yuǎn)近，術(shù)后存活時(shí)間，受損神經(jīng)元的機(jī)能或形態(tài)類型等都可以影響神經(jīng)元染質(zhì)溶解的程度。

周圍神經(jīng)纖維變性時(shí)Schwann細(xì)胞的變化與軸突及髓鞘相反，它不但不發(fā)生變性、消失，反而走上增殖的道路。到神經(jīng)纖維被切斷4天左右，Schwann細(xì)胞分裂增殖，不斷增殖的Schwann細(xì)胞沿神經(jīng)纖維的長(zhǎng)軸平行地呈帶狀排列，形成Büngner帶，成為再生神經(jīng)纖維的誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)[5]。

如果神經(jīng)細(xì)胞并未發(fā)生完全的逆行性變性，在損傷10h之后，其斷端開(kāi)始膨大形成類似胚胎期神經(jīng)元軸突發(fā)生時(shí)的生長(zhǎng)錐（growth cone）的形態(tài)，24h內(nèi)，由此膨大部位發(fā)生多條細(xì)的新芽向遠(yuǎn)側(cè)方伸延，這些新芽通過(guò)損傷部位進(jìn)入業(yè)已變性的原來(lái)軸突遠(yuǎn)側(cè)段的遺址。生長(zhǎng)錐發(fā)出的新芽進(jìn)入神經(jīng)膜管后，沿神經(jīng)內(nèi)膜的內(nèi)面（即Büngner帶和神經(jīng)內(nèi)膜之間），以最快每天4mm的速度生長(zhǎng)并向遠(yuǎn)側(cè)進(jìn)行。在生長(zhǎng)過(guò)程中，有的新芽逐漸侵入Schwann細(xì)胞質(zhì)中被Schwann細(xì)胞質(zhì)所包繞，繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)音并且移至神經(jīng)膜管的中心繼續(xù)伸延，一直生長(zhǎng)到原來(lái)的靶器官的位置，重新和失去突觸前成分的突觸后成分結(jié)合形成再生的突觸而恢復(fù)原來(lái)的機(jī)能。至此完成變性的周圍神經(jīng)纖維的再生過(guò)程[6]。理論上，神經(jīng)修復(fù)對(duì)合得越準(zhǔn)確，長(zhǎng)入雪旺氏鞘并到達(dá)終末的軸索越多，功能恢復(fù)也就越好。

2神經(jīng)損傷部位的微環(huán)境是影響神經(jīng)修復(fù)的重要因素

神經(jīng)損傷部位的微環(huán)境狀況是影響神經(jīng)再生的重要因索之一，重建最佳神經(jīng)再生微環(huán)境，有利于保護(hù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)軸突的有效再生。周圍神經(jīng)微環(huán)境中對(duì)神經(jīng)再生起作用的物資可以分為四類：①神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子；②促神經(jīng)軸突生長(zhǎng)因子；③細(xì)胞外基質(zhì)成分，可以構(gòu)成引導(dǎo)神經(jīng)組織內(nèi)細(xì)胞成分移行的支架；④其它促神經(jīng)再生的代謝及因素。

在神經(jīng)軸突的再生過(guò)程中, Schwann細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì),參與構(gòu)成周圍神經(jīng)再生微環(huán)境,影響神經(jīng)的再生?；A(chǔ)研究已關(guān)注到有關(guān)成分的作用：層粘連蛋白、纖維連接蛋白、膠原蛋白、Schwann細(xì)胞、基膜和促神經(jīng)生長(zhǎng)的多種因子均可促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和功能恢復(fù) 。神經(jīng)再生局部微環(huán)境的重建，除了直接加人外源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或細(xì)胞外基質(zhì)外，Schwann細(xì)胞及其基膜對(duì)軸突再生起重要的誘導(dǎo)作用[7]。

周圍神經(jīng)再生是一個(gè)非常復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。正常時(shí)，由于周圍神經(jīng)存在血－神經(jīng)屏障，能夠阻止淋巴細(xì)胞和抗體進(jìn)入神經(jīng)實(shí)質(zhì)內(nèi)，曾被認(rèn)為沒(méi)有MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)與抗原遞呈細(xì)胞的存在，是免疫豁免區(qū)。周圍神經(jīng)損傷后，神經(jīng)遠(yuǎn)端發(fā)生Waller變性,軸突、髓鞘潰變，巨噬細(xì)胞聚集；局部也因血－神經(jīng)屏障破壞，神經(jīng)性抗原漏出，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，進(jìn)入血液后再作用于神經(jīng)內(nèi)細(xì)胞，引發(fā)一系列免疫學(xué)反應(yīng)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)損傷神經(jīng)局部可有大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血液中及神經(jīng)損傷局部均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)特異性抗體，如神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、抗髓鞘自身抗體；局部MHC-Ⅱ類抗原的表達(dá)明顯增強(qiáng)、免疫球蛋白Ig-G在神經(jīng)束膜和內(nèi)膜上沉積，從而影響神經(jīng)再生[8]。這種神經(jīng)損傷觸發(fā)的免疫反應(yīng)被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)再生起的是抑制作用。

3復(fù)合組織異體移植后功能恢復(fù)的報(bào)告

目前，復(fù)合組織異體移植還處在早期發(fā)展階段，移植后最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為10年。開(kāi)展的病例數(shù)量也相對(duì)較少，目前全世界約為60余例。截至2007年，國(guó)際復(fù)合組織異體移植專題研討會(huì)已經(jīng)舉行了7屆。本文參考已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)及研討會(huì)記要，以手移植及顏面移植為例，對(duì)復(fù)合組織異體移植后功能恢復(fù)情況的報(bào)告進(jìn)行概述。

1998年，第一例手移植在法國(guó)里昂獲得成功，是真正具有現(xiàn)代意義的復(fù)合組織異體移植的里程碑。迄今為止，除了在最早開(kāi)展手移植的法國(guó)里昂，美國(guó)路易斯維爾之外，在意大利，奧地利，比利時(shí)，中國(guó)，以及最近在西班牙，一共已經(jīng)給20名患者進(jìn)行了27次手移植術(shù)。其中13例為單側(cè)手移植，7例為雙側(cè)手移植（法國(guó)2例，奧地利2例，中國(guó)2例以及西班牙1例）。所有的異體手移植均有良好的神經(jīng)再生，以及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能恢復(fù)，其恢復(fù)程度評(píng)級(jí)與自體手?jǐn)嘀僦残g(shù)后相比大致平行，甚至更好。以法國(guó)、美國(guó)及中國(guó)施行最早的也是報(bào)告最為詳盡的4例手移植為例，各例均進(jìn)行了積極的術(shù)后功能恢復(fù)鍛煉，隨訪8月～20月期間，均統(tǒng)一按Carroll試驗(yàn)評(píng)價(jià)手及前臂功能，取得了中等至優(yōu)異的結(jié)果。4例異體手移植術(shù)后神經(jīng)再生迅速。法國(guó)病例術(shù)后100天Tinel征顯示正中神經(jīng)生長(zhǎng)21cm、尺神經(jīng)生長(zhǎng)20cm；術(shù)后12月能完成手握持功能[9]。美國(guó)病例術(shù)后3個(gè)月正中神經(jīng)再生15cm，6月達(dá)30cm，術(shù)后12個(gè)月能完成手握持、擲棒球、穿衣、系鞋帶、翻書(shū)、翻報(bào)紙、寫(xiě)字等功能，術(shù)后12月肌電圖檢查顯示手內(nèi)在肌已有神經(jīng)再支配[10]。中國(guó)2例病例7周手掌皮膚活檢時(shí)恢復(fù)痛覺(jué)；術(shù)后3個(gè)月正中神經(jīng)與尺神經(jīng)再生已達(dá)手指近側(cè)指間關(guān)節(jié)，再生距離均在20cm以上；4月手指末節(jié)已恢復(fù)痛、溫覺(jué)；肌電圖示大、小魚(yú)際肌再生電位，手掌部可引出感覺(jué)誘發(fā)電位。術(shù)后4～6月2例病人不僅能用移植手握持物品，完成持杯飲水、提持10kg重物、打球、下棋、寫(xiě)字、穿衣等，還先后出現(xiàn)拇指外展對(duì)掌、小指外展及手指分開(kāi)并攏等動(dòng)作；術(shù)后7～8月可捏持鋼珠等細(xì)小物品，提示手內(nèi)在肌(大、小魚(yú)際肌、骨間肌)及手部精細(xì)感覺(jué)恢復(fù)良好[11-12]。與會(huì)代表認(rèn)為以上4例神經(jīng)再生速度與質(zhì)量均快于或優(yōu)于同平面的斷肢再植(異體手移植神經(jīng)再生速度均超過(guò)2mm/天，中國(guó)2例達(dá)2.1～2.2mm/天，快于一般神經(jīng)修復(fù)后的lmm/day) [13-15]。

在顏面復(fù)合組織異體移植方面，目前世界共報(bào)道了3例成功的手術(shù)（法國(guó)2例，中國(guó)1例）。2005年11月27日在法國(guó)里昂Edouard Herriott醫(yī)院，由Jean Michel Dubernard教授帶領(lǐng)的小組成功地為一名38歲的女性患者進(jìn)行世界首例換臉手術(shù)，參考目前的最新有關(guān)文獻(xiàn)[16-17]，隨訪18個(gè)月以來(lái)，患者的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能均得到良好恢復(fù)。其觸覺(jué)辨別能力恢復(fù)相對(duì)較快，在術(shù)后10周，其單側(cè)上唇，單側(cè)面頰部以及雙側(cè)的下唇都已經(jīng)產(chǎn)生了觸覺(jué)辨別能力。整個(gè)移植組織的皮膚及黏膜的觸覺(jué)辨別能力在18個(gè)月內(nèi)逐步得到了恢復(fù)。溫度覺(jué)在4個(gè)月時(shí)得到基本恢復(fù)，6個(gè)月時(shí)整個(gè)移植組織的溫度覺(jué)恢復(fù)了正常。移植組織的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)相對(duì)較慢，患者在術(shù)后12周后上唇運(yùn)動(dòng)功能開(kāi)始恢復(fù)，在術(shù)后第4個(gè)月內(nèi)下唇的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)進(jìn)展迅速。雙唇的閉合功能在術(shù)后的第3個(gè)月開(kāi)始恢復(fù)，并可準(zhǔn)確拼讀字母“P”及“B”；在術(shù)后12月時(shí)可以毫無(wú)障礙的喝水及咀嚼。頰部肌肉的收縮功能在12月時(shí)開(kāi)始建立，在第14個(gè)月，微笑時(shí)雙側(cè)接近對(duì)稱，第18個(gè)月時(shí)完全對(duì)稱。而這些面部運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)后，其表情與內(nèi)心情緒的改變是完全符合的。

在復(fù)合組織異體移植的其他領(lǐng)域，法國(guó)慕尼黑大學(xué)創(chuàng)傷中心1996年以來(lái)開(kāi)展了4例吻合血管的異體膝關(guān)節(jié)移植臨床病例[18]。其手術(shù)指征：45歲以下病人，膝關(guān)節(jié)外傷性完全破壞或長(zhǎng)段骨缺損，伴伸膝裝置缺失。術(shù)后1年隨訪4例中3例移植關(guān)節(jié)成活，骨連接處骨愈合，關(guān)節(jié)屈伸達(dá)120°，可負(fù)重行走，無(wú)疼痛，其中1例曾出現(xiàn)排斥反應(yīng)，加用激素后(可的松250mg，3天)緩解。另外1例因感染致移植關(guān)節(jié)破壞而失敗。美國(guó)俄亥俄州Cleveland醫(yī)院Strome M教授報(bào)道了于1997年底進(jìn)行的世界第1例吻合血管、神經(jīng)的異體喉移植，術(shù)中吻合甲狀腺上動(dòng)脈一頸總動(dòng)脈、甲狀腺上靜脈一頸外靜脈、喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)，至2005年術(shù)后隨訪無(wú)免疫排斥反應(yīng)發(fā)生，患者發(fā)聲良好[19-20]。

4免疫抑制劑與神經(jīng)再生的關(guān)系

復(fù)合組織異體移植中，損傷部位存在不同程度的排斥反應(yīng)，在這種情況下，如何營(yíng)造神經(jīng)損傷部位良好的微環(huán)境以促進(jìn)神經(jīng)再生，仍是一個(gè)難題[12]。

周圍神經(jīng)異體移植實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用環(huán)孢素A（CsA）或FK506等免疫抑制劑能有效抑制免疫排斥反應(yīng)，神經(jīng)再生良好，功能恢復(fù)接近或優(yōu)于同系神經(jīng)移植組[21-22]。Song等人[23]以大鼠后肢同種異體移植為動(dòng)物模型，以FK506作為唯一免疫抑制劑，對(duì)移植后的大鼠后肢進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年時(shí)間的連續(xù)性周密觀查，以皮膚反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，足跡分析以及電生理學(xué)檢測(cè)等各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)大鼠后肢感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并以神經(jīng)示蹤結(jié)合免疫組化及原位雜交觀察神經(jīng)再生，其各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以作為相關(guān)研究的一個(gè)很好的參考標(biāo)準(zhǔn)。裴國(guó)獻(xiàn)等[12]在2例異體手移植臨床研究發(fā)現(xiàn)異體手移植免疫抑制狀態(tài)下神經(jīng)再生迅速，速度均超過(guò)2mm/天，快于同平面的自體斷肢再植或自體神經(jīng)損傷修復(fù)后的1mm/天，在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)手部感覺(jué)與手內(nèi)在肌神經(jīng)在支配。初步證實(shí)抑制免疫反應(yīng)有利于神經(jīng)再生，認(rèn)為機(jī)理可能在于正常人體周圍神經(jīng)損傷將誘發(fā)免疫反應(yīng)而干擾神經(jīng)再生，異體手移植時(shí)FK506等藥物的免疫抑制作用則可避免此影響，加速移植手的神經(jīng)再生。免疫抑制狀態(tài)下的神經(jīng)再生問(wèn)題，是同種異體移植中都會(huì)遇到的問(wèn)題，十分值得探討。

此外，研究發(fā)現(xiàn)FK506除了有免疫抑制作用外，還有潛在、獨(dú)立的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[24-25]，可以促進(jìn)神經(jīng)再生，利于功能恢復(fù)。這也是異體手移植臨床研究的新發(fā)現(xiàn)，對(duì)臨床周圍神經(jīng)損傷修復(fù)有重要意義。而到目前為止，雷帕霉素是否具有神經(jīng)再生作用還有爭(zhēng)議。Parker等[26]發(fā)現(xiàn)，在低濃度的神經(jīng)生長(zhǎng)因子存在的情況下，雷帕霉素能顯著增加大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤克隆化細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)的軸突生長(zhǎng)暈。有研究表明：雷帕霉素能使培養(yǎng)的DA細(xì)胞軸突產(chǎn)生分支[27]。在體內(nèi)的神經(jīng)移植研究中，雷帕霉素也顯示了較強(qiáng)的促神經(jīng)再生作用[28]。雷帕霉素可以阻止舞蹈病動(dòng)物模型的神經(jīng)退變。但是另一些人研究發(fā)現(xiàn)：在大腦病灶模型中，雷帕霉素沒(méi)有表現(xiàn)出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用[29]。Kawamata等[30]發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素強(qiáng)烈抑制NGF介導(dǎo)的細(xì)胞的生長(zhǎng)能力。Lautermilch等[31]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的蛙類脊神經(jīng)元，雷帕霉素未能促進(jìn)軸突延伸。甚至有研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素在體外還阻止雪旺細(xì)胞的增殖[32]。這些結(jié)果矛盾的研究使得雷帕霉素的促神經(jīng)再生作用仍然沒(méi)有得到共識(shí)，并促使對(duì)雷帕霉素的研究成為熱點(diǎn)。

5康復(fù)醫(yī)學(xué)在移植組織功能恢復(fù)訓(xùn)練中的重要意義

復(fù)合組織異體移植不僅要使移植組織成活，還必須最大限度地恢復(fù)其功能和外觀。相關(guān)的康復(fù)治療相當(dāng)重要，應(yīng)引起足夠的重視。必須建立一個(gè)整體的、系列的、全程復(fù)合組織異體移植的康復(fù)觀念。手術(shù)治療前的殘肢肌肉訓(xùn)練亦應(yīng)納入康復(fù)護(hù)理的范疇，并與術(shù)中微創(chuàng)操作、術(shù)后不同時(shí)期的積極功能鍛煉一起形成一個(gè)完整的、緊密銜接的康復(fù)鏈[13]。

復(fù)合組織異體移植患者的心理與其他內(nèi)臟器官移植患者的心理有所不同。在異體手移植中，當(dāng)患者看到一雙陌生的手連接在自己的肢體上，并在看得見(jiàn)的情況下，活動(dòng)、運(yùn)用該肢體而發(fā)揮其功能，其心理變化是復(fù)雜的。患者由渴望移植一只手到愿望實(shí)現(xiàn)，對(duì)該手由陌生、拒絕到熟悉、視為自體的一部分，移植手由無(wú)功能到有功能，需要一個(gè)過(guò)程，只有經(jīng)過(guò)良好的心理康復(fù)指導(dǎo)和心理干預(yù)，患者才能完全接受它、愛(ài)護(hù)它、聽(tīng)從醫(yī)生的指示進(jìn)行功能鍛煉，取得良好的功能恢復(fù)。在面部復(fù)合組織同種異體移植中，心理康復(fù)顯得尤為重要[17]。

復(fù)合組織異體移植的功能康復(fù)是一個(gè)長(zhǎng)期的系統(tǒng)工程，患者雖然在住院期間受到了系統(tǒng)的治療和康復(fù)護(hù)理，但尚需在家庭和社會(huì)進(jìn)行系統(tǒng)的后期康復(fù)治療，因此，應(yīng)對(duì)家屬進(jìn)行必要的功能康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)，使患者繼續(xù)得到正規(guī)、連續(xù)的功能康復(fù)訓(xùn)練。另外，社會(huì)應(yīng)正確對(duì)待移植患者，多給他們一些機(jī)會(huì)去從事他們力所能及的工作，使他們?cè)谏砉δ艿玫浇∪?，社?huì)角色也能進(jìn)一步得到完善。

6結(jié)束語(yǔ)

復(fù)合組織同種異體移植應(yīng)用于整形重建外科臨床治療，開(kāi)辟了整形外科的新的治療領(lǐng)域，一直是世界各國(guó)外科醫(yī)生的多年探索的課題。其關(guān)鍵不僅要解決免疫排斥反應(yīng)問(wèn)題以保證移植組織的存活，而且還要有良好的神經(jīng)再生，從而使移植組織恢復(fù)功能。隨著復(fù)合組織移植免疫學(xué)研究的發(fā)展，各類新型免疫抑制劑不斷涌現(xiàn)，移植免疫耐受研究也獲得初步成功，移植術(shù)后的免疫抑制治療將會(huì)不斷規(guī)范化，從而使移植物的急性免疫排斥問(wèn)題得到解決。在這種情況下，移植組織的功能恢復(fù)問(wèn)題以及遠(yuǎn)期存活質(zhì)量問(wèn)題，將逐步成為這個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?？傊?，隨著復(fù)合組織異體移植的不斷成功開(kāi)展，如何在移植術(shù)后最短的時(shí)間內(nèi)使復(fù)合組織的功能得到最好的恢復(fù)，提高移植組織存活質(zhì)量，從而最終完美實(shí)現(xiàn)修復(fù)重建的目的，已經(jīng)成為復(fù)合組織異體移植技術(shù)發(fā)展水平的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

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[收稿日期]2008-10-12[修回日期]2008-12-15

編輯/張惠娟