ＩＩ、ＩＩＩ期直腸癌根治術(shù)后不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案效果比較

金高娃　李全福

[摘要] 目的 比較三種不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案在II、III期直腸癌根治術(shù)后輔助治療的療效及不良反應(yīng)。方法 對(duì)2005年11月-2008年2月對(duì)我科收治的43例II、III期直腸癌隨機(jī)分組：ArmA 放療第1-5，29-33天靜脈推注5-氟尿嘧啶（5-FU）250mg/m2 /d,5-Fu之前使用亞葉酸鈣（CF）200mg/m2 /d增敏,同時(shí)盆腔放療；ArmB放療第1-5，29-33天持續(xù)靜脈泵注5-氟尿嘧啶（5-FU）700mg/m2 /d,同時(shí)盆腔放療；ArmC放療第1-14，22-35天口服希羅達(dá)1600mg /m2/d,同時(shí)盆腔放療50Gy。序貫FOLFOX4方案全身化療六周期。結(jié)果ArmA, ArmB 和 ArmC三組兩年OS分別為86%、89%和92%(P＞0.05)，兩年DFS分別為64%、69%和77%(P＞0.05)。放化各組3-4級(jí)急性毒副反應(yīng)不同，ArmA主要為骨髓抑制，ArmB主要為3-4級(jí)放射性直腸炎或手足綜合癥，ArmC副反應(yīng)較輕。結(jié)論 三種不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化治療OS沒(méi)有顯著差別，希羅達(dá)聯(lián)合放療組具有延長(zhǎng)DFS的趨勢(shì)。三種不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化均安全可耐受，希羅達(dá)聯(lián)合放療組毒副反應(yīng)較輕。

關(guān)鍵詞 直腸癌 同步放化療 氟脲嘧啶

中圖分類號(hào)：R735.37文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

The comparion of differentfluorouracil-based chemoradiotherapy regimenin the treatment of II-III stage rectal cancer.

Jin Gaowa, Li Quanfu. Department of Oncology ,Inner mongulial Eerduosi Central Hospital,Eerduosi 017000,China.

Objective To comparion the efficacy and toxicity of threedifferent fluorouracil-based chemoradiotherapy regimen in the treatment of II-III stage rectal cancer. Method After resection ofII-III stage rectal adenocarcinoma,43patients were randomly assigned tothreekinds ofdifferent fluorouracil-based chemoradiotherapy regimen. ArmA regimen:,CF was given on a dose of 200mg/m2 /d before 5-FU , 5-FU was given bolus on a dose of 250mg/m2 /d on days 1-5 and days29-33concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy; ArmB regimen:5-FU was given protracted on a dose of 700mg/m2 /d on days 1-5 and days29-33 concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy; ArmCXeluoda was gixen oraly 1600mg /m2/d on days 1-14,22-35 concurrent with convention 3-fields pelvis radiotherapy 50 Gy. All patients received 6 cycles of FOLFOX4 regimen chemotherapy after chemoradiotherapy. Results The OS(overall survival)ofArmA vs ArmB vs ArmC is 86%vs89% vs 92% respectivly(P＞0.05);The DFS(disease-free survival) ofArmA vs ArmB vs ArmC is64%vs69%vs77% respectivly(P＞0.05).Grades 3-4 hematologic was more frequent inArmA ,whereas hand-foot syndrome and diarrhea was more frequent in ArmB , ArmC had a mild side-effects compared with ArmA and ArmB.Conclusion The OS and DFS in three arms was identical,wheres the ArmC has a longer DFS trend.The adverseeffects all can been well tolerated and the ArmC has a milder side-effects when compared with ArmA and ArmB.

Key words:rectal cancer ; radiochemotherapy; fluorouracil

直腸癌是西方國(guó)家比較常見(jiàn)惡性腫瘤之一，目前我國(guó)發(fā)病率也在不斷上升。21世紀(jì)直腸癌的治療模式發(fā)生了很大的變化，尤其在可手術(shù)切除的II、III期(T3-4N0或任何T，N＋M0)直腸癌的治療中，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后同期放化治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。5-FU的發(fā)明是腫瘤藥物發(fā)展史上一個(gè)里程碑，它的使用方法經(jīng)歷了單純靜脈滴注到De Gramont 及Mago clinic 方案[2、3]，藥物也由單一5-Fu衍生出優(yōu)福定、希羅達(dá)、S-1等氟脲嘧啶類藥物。我們?cè)?005年11月-2008年2月對(duì)我科收治的II、III期直腸癌根治術(shù)后采用三種不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案進(jìn)行輔助治療，療效分析如下。

1資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn)：全組患者均為直腸癌根治術(shù)后，經(jīng)病理組織診斷明確，入組后按照AJCC2002直腸癌TNM分期達(dá)到T3N0或任何T，N＋M0并經(jīng)胸正側(cè)位片及腹部B超或CT排除遠(yuǎn)處肺肝轉(zhuǎn)移的II、III期患者。既往未做過(guò)放化療，相關(guān)輔助檢查無(wú)放化療相關(guān)禁忌癥，ZPS評(píng)分為0-1分。共完成前瞻性觀察病例43例，男性29例，女性14例。年齡41-69歲，中位年齡55歲。術(shù)式Mileˊs14例，Dixon術(shù)式29例。

1.2治療方法：

1.2.1放化方案：43例患者于直腸癌根治術(shù)后四周內(nèi)首先進(jìn)行放化同期治療，治療方法分為三組，ArmA 放療第1-5，29-33天靜脈推注5-氟尿嘧啶（5-FU）250mg/m2 /d,5-Fu之前使用亞葉酸鈣（CF）200mg/m2 /d增敏,同時(shí)盆腔放療；ArmB放療第1-5，29-33天持續(xù)靜脈泵注5-氟尿嘧啶（5-FU）700mg/m2 /d,同時(shí)盆腔放療；ArmC放療第1-14，22-35天口服希羅達(dá)1600mg /m2/d[4、5] ,同時(shí)盆腔放療。所有患者在接受同時(shí)放化療后休息1-2周，行盆腔CT或MRI復(fù)查。全身化療前行血常規(guī)，肝腎功，腫瘤標(biāo)記物，胸正側(cè)位片及腹部B超等相關(guān)輔助檢查。序貫FOLFOX4方案：草酸鉑（艾恒）85mg/m2加入5%葡萄糖500ml靜脈滴注 2h，d1；亞葉酸鈣（CF）200mg/m2加入0.9%生理鹽水250ml 2h靜脈滴注后立即靜脈推注5-氟尿嘧啶（5-FU）400mg/m2 d1,2,微泵（5ml/h）持續(xù)靜脈滴注5-FU 600mg/m2共44小時(shí)。每2周重復(fù)，為一周期，共完成六周期全身化療。

1.2.2 放療方法：放療采用直線加速器等中心三野盆腔照射技術(shù)（一后野和兩側(cè)水平側(cè)野）。后野上界為L(zhǎng)5椎體下緣，下屆為閉孔下緣（Dixon‵s術(shù)式）或會(huì)陰疤痕放置金屬標(biāo)記物（Mile‵s術(shù)式），外界真骨盆外放1.0厘米；2個(gè)側(cè)野后界包括骶骨外側(cè)皮質(zhì)，前界切股骨頭1/2，上下界同后野。患者采用俯臥位，三個(gè)野劑量比為2：1：1，側(cè)野用30°楔形板。后野用6MV X 線，側(cè)野用15MV X 線，常規(guī)分割，共25次，總劑量為50Gy。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：觀察①三種不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案治療期間急性毒副反應(yīng)，按照RTOG/EORTC急性放射毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)；②觀察三種治療方案總生存率（OS），無(wú)疾病生存率（DFS）?？偵媛视?jì)算從同步放化開(kāi)始一直到死亡或末次隨診；無(wú)疾病生存率計(jì)算從同步放化開(kāi)始一直到局部復(fù)發(fā)或全身進(jìn)展。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS11.5軟件進(jìn)行處理。統(tǒng)計(jì)方法使用兩因素兩水平的方差分析。以α=0.05作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2.0 結(jié)果：

2.1病例資料： 2005年11月-2008年2月完成隨機(jī)入組觀察5-Fu靜脈推注和持續(xù)輸注聯(lián)合同期放療組各17例患者，希羅達(dá)同步放化治療方案入組觀察13例患者（ArmC）：ArmA（5-Fu靜脈推注組）中1例入組后治療期間由于交通事故死亡，分析未包括在內(nèi)；ArmB組中1例患者FOLFOX4方案化療2周期后合并深靜脈穿刺并發(fā)癥，改為希羅達(dá)聯(lián)合艾恒全身化療，分析包括在內(nèi)；ArmC組2例患者在放療期間由于經(jīng)濟(jì)原因退出，其余患者完成入組觀察。各組病人臨床特征見(jiàn)表1。

2.2 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

三組不同氟脲嘧啶方案同步放化治療期間急性毒副反應(yīng)是我們臨床觀察主要內(nèi)容之一，3-4級(jí)以上急性毒副反應(yīng)見(jiàn)表2。

2.3生存率分析：

我們?cè)谂R床療效比較中主要目的是為了觀察5-Fu靜脈推注（ArmA）、持續(xù)靜脈泵注（ArmB）和希羅達(dá)（ArmC）同期放療組三組總生存率（OS）和無(wú)病生存率（DFS），我們到目前獲得了三組患者兩年的OS和DFS。5-Fu靜脈推注

組（ArmA）、靜脈持續(xù)靜脈泵注組（ArmB）和希羅達(dá)（ArmC）同期放療組的兩年OS分別為86%、89%和92%(P＞0.05)，兩年DFS分別為64%、69%和77%(P＞0.05)。

2.4 治療失敗情況分析 我們觀察了三組患者局部區(qū)域失?。↙RF）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，局部失敗定義為瘤床和（或）吻合口復(fù)發(fā)和（或）區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或會(huì)陰巴痕復(fù)發(fā)。此外區(qū)域定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部區(qū)域復(fù)發(fā)作為首先治療失敗三組分別為ArmA組1例（7%），ArmB組1例（6%），ArmC組1例（8%）；2例患者在局部復(fù)發(fā)同時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)部位是肝（5例）和肺（3例），其余部位是淋巴結(jié)（3例）：鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，骨（1例），腦（2例）。

3.討論

自1991年NCCTG-794751隨機(jī)對(duì)照結(jié)果發(fā)表以來(lái)，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后同期放化治療成為II、III期(T3-4N0或任何T，N＋M0)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。通過(guò)使用5-FU生物調(diào)節(jié)劑或延長(zhǎng)5-FU的給藥時(shí)間是5-FU發(fā)明史上兩個(gè)里程碑式的事件，盡管包含6個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究1219例患者的薈萃分析顯示5-FU持續(xù)靜脈泵入較靜脈推注獲得更好的腫瘤緩解率且有略高的總生存率[3]，但5-FU靜脈推注仍被美國(guó)等拉美國(guó)家廣泛采用，在我們國(guó)內(nèi)也被普遍使用。希羅達(dá)是氟脲嘧啶類口服制劑，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)三步酶聯(lián)反應(yīng)代謝成為具有抗腫瘤活性的d-UMP(一磷酸脫氧氟脲苷)，由于腫瘤組織內(nèi)胸苷酸合成酶濃度是周圍正常組織的 倍，所以被稱為“細(xì)胞靶向化療”藥。希羅達(dá)與靜脈推注5-FU在結(jié)腸癌化療III期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出了接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)DFS趨勢(shì)（P=0.053），且血液學(xué)毒副反應(yīng)明顯減輕[6]。近年國(guó)際上對(duì)希羅達(dá)同步放療相繼文獻(xiàn)報(bào)道[4、5]，國(guó)內(nèi)李曄雄等2006年4月報(bào)道希羅達(dá)同步放療在II、III期直腸癌治療中I期臨床試驗(yàn)最大耐受劑量為1600mg/m2[7]。我們進(jìn)行前瞻性臨床療效比較目的就是不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案在II、III期直腸癌治療中近期毒副反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效，包括5-FU靜脈推注（ArmA），持續(xù)靜脈泵注（ArmB），口服希羅達(dá)（ArmC）三種方式。

我們臨床觀察顯示三組患者兩年的OS為ArmA vs ArmB vs ArmC分別為86%vs89% vs 92%(P＞0.05)，三組不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化方案在總生存期方面沒(méi)有顯著差別；但是希羅達(dá)聯(lián)合放化療組在無(wú)病生存方面顯示較5-FU靜脈推注或持續(xù)泵注有兩年DFS延長(zhǎng)趨勢(shì)，ArmA vs ArmB vs ArmC分別為64%vs69%vs77%(P＞0.05), 這點(diǎn)同希羅達(dá)與靜脈推注5-FU在結(jié)腸癌化療III期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出DFS延長(zhǎng)相一致[6]。在我們的臨床觀察中并沒(méi)有顯示出不同5-FU給藥方式在生存期方面的優(yōu)勢(shì)，但這可能同一方面我們?nèi)虢M患者僅有43例，病例數(shù)較少有關(guān)；另一方面，盡管O‵Connell,M.I.等關(guān)于5-FU持續(xù)靜脈輸注聯(lián)合放化治療直腸癌臨床研究顯示5-FU持續(xù)靜脈輸注在DFS(P=0.01)和 OS(P＜0.05)方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)勢(shì)，但其中位隨訪時(shí)間達(dá)到46個(gè)月，報(bào)道了4年的OS和DFS[8]，我們的臨床觀察只是隨訪兩年的結(jié)果，可能存在的差異還沒(méi)有顯示出來(lái)；而且，我們的治療模式與O‵Connell,M.I.和GI INT0144進(jìn)行的不同氟脲嘧啶聯(lián)合放化臨床研究的方案并不完全相同[8、9]，我們采用了直腸癌根治術(shù)后首先進(jìn)行放化同步治療序貫FOLFOX4方案全身化療的模式，這兩種方法有利于總生存期的延長(zhǎng)[1、10]，各組長(zhǎng)期生存的差異需要更長(zhǎng)時(shí)間才能體現(xiàn)出來(lái)。

在我們的臨床觀察中，三組患者均能完成治療，沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)死亡（入組后1例患者由于交通意外死亡），沒(méi)有患者因?yàn)橹委熎陂g嚴(yán)重毒副反應(yīng)終止治療，只有1例患者由于化療期間并發(fā)深靜脈穿刺并發(fā)癥由FOLFOX4方案改為XEOXA（希羅達(dá)聯(lián)合艾恒）方案全身化療，并按照治療意向進(jìn)行分析（ITT）。所有患者計(jì)劃完成六周期FOLFOX4全身化療，平均完成化療周期5.73個(gè)，終止化療原因主要為體力評(píng)分下降和肝功異常，化療期間主要副反應(yīng)為骨髓抑制和周圍神經(jīng)毒副反應(yīng)，給予升白支持并囑避免受涼刺激。同步放化各組急性毒副反應(yīng)各有不同，ArmA vs ArmB vs ArmC3-4級(jí)血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)為21.4% vs6.2%vs7.7%，靜脈推注5-FU明顯高于持續(xù)給藥和希羅達(dá)組，與GI INT0144研究結(jié)果一致[9]；3-4級(jí)口腔粘膜潰瘍發(fā)生率為14.3 %vs 18.6 %vs 0，希羅達(dá)組具有明顯優(yōu)勢(shì)；3-4級(jí)手足綜合癥發(fā)生率為7.1%vs25%vs 7.7%，希羅達(dá)組手足綜合癥發(fā)生率并不像其主要?jiǎng)┝肯拗菩远靖狈磻?yīng)發(fā)生率高，分析原因可能同同步放化治療期間劑量劑量為1600mg /m2/d，低于全身化療用藥2500 mg /m2/d，而且我們所有患者在口服希羅達(dá)期間同時(shí)口服維生素B6 120 mg /m2/d有關(guān)。三組治療期間各種急性毒副反應(yīng)口服希羅達(dá)組在3-4級(jí)血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)、3-4級(jí)腹瀉和手足綜合癥發(fā)生率方面好于靜脈使用5-FU方法，與李曄雄等報(bào)道一致[7]，體現(xiàn)出希羅達(dá)同步放化療在臨床使用方面優(yōu)勢(shì)，但治療費(fèi)用顯著高于5-FU靜脈使用組。5-FU持續(xù)泵注放化比靜脈推注放化盡管雖然3-4級(jí)血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)較輕，但有更高比例3-4級(jí)放射性直腸炎或手足綜合癥發(fā)生率，分析原因可能同5-FU持續(xù)泵注化療藥物強(qiáng)度3500 mg /m2/w，約3倍于5-FU靜脈推注組1250 mg /m2/w有關(guān)，同時(shí)也提示我們采用5-FU持續(xù)泵注方式，患者可以耐受更大劑量強(qiáng)度?？傮w上，ArmA和ArmB組所有患者均能安全完成治療，尤其是5-FU靜脈推注方法可以減少中心靜脈置管時(shí)間，對(duì)于廣大西部地區(qū)基層患者有良好的治療效價(jià)比。仔細(xì)分析我們治療失敗患者我們發(fā)現(xiàn)治療前CEA水平＞3ng/ml提示較早的治療失敗，占我們觀察患者的70%（10/13），這與輔助或新輔助治療II、III期直腸癌中預(yù)后因素分析相一致[11]。由于我們觀察病例較少，對(duì)于年齡、性別因素對(duì)患者治療期間副反應(yīng)耐受性和遠(yuǎn)期治療效果影響，需要進(jìn)一步增加病例進(jìn)一步分層研究。