他莫昔芬片、萊曲唑片治療乳腺癌引起骨質(zhì)疏松的臨床觀察

高鳳霞

【摘要】 目的 觀察他莫昔芬片、萊曲唑內(nèi)分泌治療乳腺癌過(guò)程中，不良反應(yīng)引起骨質(zhì)疏松的差異。方法 對(duì)絕經(jīng)后60例乳腺癌患者，隨機(jī)抽取30例口服他莫昔芬片，30例口服萊曲唑片，分別測(cè)口服藥0、1、2年時(shí)每例患者的骨密度，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 口服他莫昔芬片、萊曲唑片1、2年測(cè)得骨密度值分別為（0．965±0．021）、（0．923±0．017）、（0．915±0．019）、（0．896±0．013）g/cm²。結(jié)論 口服他莫昔芬片、萊曲唑片都可使骨密度減低，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，骨密度減低越明顯；口服萊曲唑片骨密度減低比口服他莫昔芬片使骨密度減低更明顯。

【關(guān)鍵詞】他莫昔芬片；萊曲唑片；骨密度；乳腺癌

The clinical observations of tamoxifen and letrozole inducing osteoporosis for treating breast cancer

GAO Feng-xia.Department of General surgery，F(xiàn)unshun Central Hospital，Liaoning 113006，China

【Abstract】 Objective To observe the difference between the side effect osteoporosis of tamoxifen and letrozole treating breast cancer.Methods Freely select 30 cases taking TAM and 30 cases taking letrozole of 60 breast cancer cases in postmenopause.To mensurate bone mineral densities(BMD) at 0,1,2 years,then to analyze in statistics.Results To mensurate BMD in 1,2 years are （0．965±0．021）g/cm²，（0．923±0．017）g/cm²，（0．915±0．019）g/cm²，（0．896±0．013）g/cm².Conclusion Taking TAM and Letrozole can debase the bone mineral densities.Taking letrozole is laugher than taking TAM.

【Key words】Tamoxifen;Letrozole;Bone mineral densities;Breast cancer

內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在19世紀(jì)末，人們已經(jīng)開始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。20世紀(jì)70年代三苯氧胺的問(wèn)世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療新的里程碑。20世紀(jì)90年代第三代芳香化酶抑制劑的問(wèn)世則使乳腺癌內(nèi)分治療進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。內(nèi)分泌治療對(duì)激素依賴性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療起到非常重要的作用^[1]。但在起到治療作用的同時(shí)，各有其相應(yīng)的不良反應(yīng)，引起骨質(zhì)疏松是其主要的不良反應(yīng)之一。就我科2004年1月至2005年1月收治60例絕經(jīng)后乳腺癌婦女進(jìn)行內(nèi)分泌治療，測(cè)量骨密度，報(bào)告如下。

1 材料與方法

1．1 臨床資料 本組60例絕經(jīng)后乳腺癌婦女，年齡均在54~60歲之間，均有病理組織學(xué)證實(shí)，雌、孕激素受體均為陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，受檢者3 d內(nèi)均未行胃腸道鋇餐檢查，X線攝片檢查均無(wú)腰椎骨折征象，均否認(rèn)腰椎患有結(jié)核、腫瘤等造成骨質(zhì)破壞的疾病史。隨機(jī)分為兩組，每組30例，一組口服他莫昔芬片，10 mg 2次/d口服，一組口服萊曲唑片，25 mg 1次/d口服。在治療期間都避免口服抗骨質(zhì)疏松藥物。

1．2 設(shè)備及方法 骨密度儀為美國(guó) GE Prodigy型,分析軟件為1．20．020版本，測(cè)量部位是腰椎L2~4。掃描時(shí),受檢者取仰臥位置于掃描床中央，人體中線與掃描床墊上的中線平行并重疊。受檢者屈髖，雙腿屈膝置于腿墊上。參照Gluer等^[2]報(bào)道，受檢者第1次腰椎的掃描完成時(shí)，囑受檢者離開掃描床后再重新仰臥在掃描床上，操作者依據(jù)與第1次掃描完全相同的步驟完成第2次掃描。腰椎骨密度分析時(shí)，首先從圖像上觀察2次掃描受檢者的體位是否相同，若不相同，則對(duì)該受檢者再重復(fù)掃描2次，以保證2次掃描受檢者的體位基本相同。然后進(jìn)行感興趣區(qū)( region of interest，ROI)的位置確定。腰椎的確定是將腰椎間隙的標(biāo)線置于椎間盤的中央，骨密度(BMD)測(cè)量結(jié)果取L2~4的平均值。并以g/cm²來(lái)表示。以此方法測(cè)定口服藥前即0年，口服藥后1、2年腰椎L2~4前后位的骨密度。取測(cè)得值的均值進(jìn)行比較。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分別計(jì)算每例受檢者2次測(cè)量的平均值,再分別計(jì)算各組在服藥0、1、2年的平均骨密度、標(biāo)準(zhǔn)差，采用 SPSS 12．0 軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果用x±s表示；計(jì)量資料測(cè)定采用 t檢驗(yàn)。P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

見表1。

3 討論

乳腺癌是受雌、孕激素作用的實(shí)體癌，當(dāng)測(cè)得雌、孕激素受體（ER、PR）陽(yáng)性時(shí)，可應(yīng)用內(nèi)分泌治療，療效較好，但有其相應(yīng)的不良反應(yīng)，骨密度降低是內(nèi)分泌治療的主要不良反應(yīng)之一。

首先,雌激素對(duì)骨細(xì)胞有直接的調(diào)節(jié)作用。雌激素可直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化及骨膠原組織的形成，增加骨基質(zhì)的合成,從而促使骨形成，雌激素還能直接抑制破骨細(xì)胞的活性，當(dāng)雌激素水平降低時(shí),破骨細(xì)胞在數(shù)量和活性上均超過(guò)成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞的骨吸收作用增強(qiáng)。其次，雌激素可通過(guò)對(duì)其他激素及活性物質(zhì)間接影響骨代謝。雌激素能拮抗甲狀旁腺素的骨吸收作用，降低骨組織對(duì)甲狀旁腺素的敏感性,使骨吸收減少，而且雌激素能抑制腎上腺皮質(zhì)醇的骨吸收作用,并能刺激降鈣素的合成和分泌,促進(jìn)骨的合成。此外,雌激素還能促進(jìn)骨化三醇的合成,增加腸道對(duì)鈣的吸收,減少鈣的排泄^[3]?；钚跃S生素D能促進(jìn)腸鈣的吸收，抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨吸收，雌激素能提高1α-羥化酶(1α-hydroxylaser)的活性，促進(jìn)血中25-(OH)D3到活性維生素D3即1，25-(OH)2D3的轉(zhuǎn)化，雌激素還作用于腸黏膜上1，25-(OH)2D3受體，提高對(duì)鈣的吸收。維生素K2能直接抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，還與維生素協(xié)同作用，促進(jìn)腸鈣的吸收。

1988年Komm在成骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了雌激素受體，明確了雌激素對(duì)骨細(xì)胞的直接作用^[4]。1990年P(guān)enlser又在破骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了雌激素受體，更加明確了雌激素與骨細(xì)胞的直接作用關(guān)系^[5]。為了闡明雌激素在骨代謝中的作用機(jī)制，人們對(duì)骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞進(jìn)行了多方面的研究取得較大的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)在成骨細(xì)胞中雌激素受體依賴于細(xì)胞周期^[6]。還發(fā)現(xiàn)除骨細(xì)胞以外，雌激素對(duì)其他組織細(xì)胞，特別是產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞的作用，間接對(duì)絕經(jīng)后骨代謝產(chǎn)生重要的影響。雌激素對(duì)維持骨吸收和骨形成的平衡具有著極其重要的作用。雌激素屬類固醇激素，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)受體發(fā)揮作用，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)的進(jìn)步，1980年就有人針對(duì)雌激素對(duì)骨代謝的影響提出：在骨骼中一定有雌激素受體的存在，并且于1986年運(yùn)用分子生物學(xué)的方法，分離出了雌激素受體，明顯推進(jìn)人們對(duì)雌激素與骨代謝之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)。根據(jù)高敏感度雌激素結(jié)合位點(diǎn)檢測(cè)方法的引入，進(jìn)一步在成骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了雌激素受體的存在。

他莫西芬片（三苯氧氨片，tamoxifene，TAM）是第一代人工合成非甾體類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM),在乳腺癌綜合治療中具有重要地位，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛、最有效的內(nèi)分泌治療藥物，也是乳腺癌術(shù)后輔助治療的常用藥物，近來(lái)還用于預(yù)防高危人群乳腺癌的發(fā)生。選擇性地與骨細(xì)胞雌激素受體結(jié)合,阻礙雌激素與骨細(xì)胞雌激素受體結(jié)合，也就影響了骨密度的變化。

來(lái)曲唑化學(xué)名：1-［雙(4-氰基苯基)甲基］-1,2,4-三氮唑英文名： Letrozol，分子式：C₁₇H₁₁N₅。CAS來(lái)曲唑是新一代代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來(lái)曲唑通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示，來(lái)曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來(lái)源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。

芳香化酶是一種細(xì)胞色素p450酶復(fù)合體，廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，能夠?qū)⑿奂に氐模?環(huán)芳香化，催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。芳香化酶是該生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵酶和限速酶^[7]。女性絕經(jīng)前，雌激素主要由卵泡期卵巢的卵泡膜細(xì)胞合成，少部分由雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來(lái)，而這些雄激素主要來(lái)源于卵巢中的膽固醇，少部分來(lái)源于腎上腺。絕經(jīng)后卵巢來(lái)源的雌激素停止，血漿中雌激素水平大為減少。但在絕經(jīng)后乳腺腫瘤患者腫瘤組織中的雌激素水平卻和絕經(jīng)前一樣高。這是因?yàn)榻^經(jīng)后婦女的雌激素主要通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化雄激素而產(chǎn)生，其中以乳腺基質(zhì)細(xì)胞所合成的雌激素為多。在卵巢的生理周期中，芳香化酶的活性主要受卵泡生成素（FSH）的正性調(diào)節(jié)和雌激素水平的負(fù)性調(diào)節(jié)。當(dāng)絕經(jīng)后雌激素水平下降時(shí)，F(xiàn)SH就會(huì)刺激芳香化酶的活性，促進(jìn)雌激素的合成，而芳香化酶抑制劑（AIs）就是在這一階段通過(guò)抑制芳香化酶，降低雌激素的生成，從而可能達(dá)到治療乳腺癌的目的。但同時(shí)降低了雌激素水平。即引起骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生的危險(xiǎn)度升高。目前正在進(jìn)行的多項(xiàng)研究均對(duì)此進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在ATAC試驗(yàn)中，隨診33個(gè)月時(shí)，脊柱和腕部骨折發(fā)生率阿那曲唑組顯著高于TA組。BIG1-98的最新隨診結(jié)果也顯示同樣的結(jié)果，發(fā)生骨折患者來(lái)曲唑組為5．8%，TA-組為 4．1%（ P＝0．0006）。Baum等的研究也顯示阿那曲唑、TA-的骨折發(fā)生率分別為7．1%、4．4 （P<0．001）。本實(shí)驗(yàn)對(duì)病例進(jìn)行24個(gè)月的隨訪，時(shí)間相對(duì)較短，有待進(jìn)一步觀察，提供更有意義的數(shù)據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ StraderDB，Wright T,Thomas DL，et al.Diagnosis management and treatment of hepatitis C.Hepatology，2004,39:1147-1171.

［2］ GluerCC,BlakerG,Lu Y,et al.Accurate assessment of precision errors how to measure the reproducibilityof bone densitiometry techniques,Osteoporosis Int 1995,57:169-174.

［3］ 周力學(xué).絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥.新醫(yī)學(xué),2007,38(9)：611-612.

［4］ Komm BS.Estrogen binding receptor mRNA and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells.Science,1988,241:81-84.

［5］ Pensler JM,Radosevich JA,Higbee R,et al.Osteoclast isolated from membranous bone in children exhibited nuclear estrogen and progesterone receptors.J Bone Miner Res,1990,5:797-802.

［6］ Ikegami A,Inoue S,Hosoi T,et al.Cell cycle dependent expression and function of estrogen receptor in human osteoblastic cells.Endocrinology,1994,135:782-789.

［7］ 吳世凱，宋三泰.第三代芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用的常見不良反應(yīng).藥物警戒，2006，3（2）：68-71.