雌激素對皮膚衰老的調控

張 歡 李青峰

雌激素對皮膚衰老的調控

張 歡 李青峰

衰老是機體隨著時間推移出現的自然變化過程，隨著人體內分泌功能減退，機能出現衰退，適應環(huán)境能力下降，內環(huán)境穩(wěn)定性下降，同時在紫外線等的外在損傷下，皮膚下結締組織的膠原纖維和基質結構以及代謝發(fā)生改變，出現膠原交聯(lián)、溶解性下降、脂褐素堆積、血管彈性下降等問題，導致皮膚松弛變薄、色斑產生、毛發(fā)變白等一系列皮膚衰老表現。雌激素參與了皮膚的許多生理及病理過程，人類皮膚老化與體內性激素水平降低有關。隨著雌激素及其受體作用研究的深入，對雌激素抗皮膚老化的作用機制也有了更詳細的了解。

1 人體性激素的變化

青春期前:2歲內，血清促性腺激素釋放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone，GnRH)有陣發(fā)性分泌高峰，在GnRH的刺激下，促性腺激素呈陣發(fā)性分泌，2歲后處于低水平。

青春期：下丘腦垂體對反饋抑制敏感性下降，出現睡眠陣發(fā)性促性腺激素分泌高峰，直至青春發(fā)育后期，終日均有分泌高峰出現，出現血清促黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）及促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH）水平明顯增高，性激素與促性腺激素分泌相平行，出現高水平。女性在青春發(fā)育期出現月經，在月經周期中，GnRH釋放頻率陣發(fā)性改變，使FSH/LH的比值發(fā)生周期性變化。隨著卵巢功能的成熟和定期排卵，人體性激素維持于一定水平[1－2]。

妊娠期：妊娠10周后，胎盤取代卵巢黃體大量分泌雌激素與孕激素，使雌孕激素水平持續(xù)升高直至分娩。隨著人體衰老進程，性腺發(fā)生退行性變，性激素分泌水平逐步下降[1]。

絕經期：出現卵巢周期性排卵及激素周期終止，雌激素下降明顯，由原來的0.350 mg/d下降至0.045 mg/d，絕經期婦女由于卵巢的內分泌功能減退，血中雌二醇（E2）水平下降90%，雌酮（E1）下降50%[1]。脫氫表雄酮及硫酸脫氫表雄酮逐步下降，最終導致卵巢基質耗竭（70歲左右）[2-3]。

2 雌激素受體

雌激素是一種類固醇類激素，具有廣泛的生物學效應，通過具有高親和力的雌激素受體(Estrogen Recepter，ER)實現對靶組織的調控。女性雌激素受體廣泛表達于心血管、免疫、神經、骨骼和生殖等系統(tǒng)，與相應的病理與生理變化密切相關[4－6]。

2.1 ER的結構與分型

ER為一種特異性強，親和力高，受熱易破壞的糖蛋白。結構上分為A/B、C、D、E、F五個區(qū)域，功能上分為四個功能域：①氨基端，具有高度變異性，主要為配體非依賴轉錄功能區(qū)（Transcription activation function-1，AF-1），它具有組成性激活活性（Constitutive activity）。該結構為高度可變區(qū)，兩種亞型的同源性約為18%。②DNA結合區(qū)（DNA-bingding domain，DBD），含兩個鋅指結構，與受體結合和二聚體形成密切相關，對應C段[7]。此區(qū)結構具有高度的保守性，兩亞型同源性達97%。③激素結合區(qū)（Hormone-binding domain，HBD），也稱為配體結合區(qū)（LBD），此區(qū)域決定受體與刺激素等配體的特意性結合，對應E/F段[8]。④羧基端的激素依賴轉錄活性功能區(qū)（Transcription activation function-2，AF-2）。

ER是甾體激素受體，屬于轉錄因子核受體超家族。ER有兩種亞型：ERα與ERβ。ERα基因定位于6號染色體長臂(6q25-1)，長140 Kb[9-10]。ERβ基因定位于14號染色體(14q22-24)，長40 Kb。兩者分別由595和530個氨基酸組成[11]。

ERα、ERβ可用免疫組化法或蛋白質印記法檢測，ERβ的檢測多用逆轉錄聚合酶鏈反應，根據cDNA全長序列，設計并合成引物，提取組織或細胞的mRNA，進行RT-PCR，電泳分析半定量測定mRNA水平；對變異條帶，進行回收酶切鑒定。

2.2 ER的受體作用機制

ER在人體組織細胞中廣泛表達，但兩種亞型在不同組織表達水平不同，在同一組織細胞上的表達水平也不同，且ERα相對于ERβ對雌激素有較高親和力。ERβ對于ERα有抑制和調控作用。在同一細胞上，兩者大多結合為異二聚體形式。雌激素作用于兩種亞型受體上，可產生不同或相反作用[6]。

雌激素(主要指17-雌二醇，E2)作用于細胞核時稱經典途徑(Classic pathway)或核效應(Nuclear effects)，包括雌激素受體在沒有其他前導信號下作為轉錄因子直接參與雌激素作用；其他的雌激素作用稱為非經典途徑(Alternative pathway)，包括膜效應（Membrane effects）和胞漿效應（Cytoplasmic effects）[12-14]。

2.2.1 核受體作用機制

雌激素與核受體結合后，空間構象發(fā)生改變，形成二聚體，暴露DNA結合區(qū)與特異DNA序列結合，并募集輔助因子形成轉錄啟始復合物，啟動基因轉錄。選擇性雌激素受體拮抗劑（SERMs）對ERα的部分激活效應在有ERβ表達時完全消失。ERE、配體、輔助因子等也影響ER的轉錄活性。此外，表皮生長因子及胰島素生長因子可通過MAPK蛋白激酶直接使受體磷酸化激活轉錄[9]。

2.2.2 膜受體作用機制

雌激素的快速效應，由雌激素與膜受體直接作用影響蛋白質的磷酸化或去磷酸化所致。膜ER在空間上大部分定位于膜小窩結構內，在此結構內，ER能與定位在膜上的多種信號分子作用，可能ER直接或間接地與G蛋白偶聯(lián)受體作用，激活多種信號通路，產生CAMP，激活PLC與IP3，促進級聯(lián)反應，增強ERK、JNK、和P38MAPK活性。此外，膜ER可與核ER功能互補，使細胞在雌激素作用下，既可快速改變蛋白質活性，又可持久調節(jié)蛋白的合成及效應[13－14]。

3 雌激素對皮膚的作用

3.1 ER在皮膚中的表達

ER廣泛表達于皮膚成纖維細胞、脂肪細胞、血管內皮細胞、黑素細胞等。Thornton等運用ER特異性抗體對人皮膚進行免疫組化研究，發(fā)現ERα主要分布在皮脂腺細胞中，而上皮組織表達極少。ERβ分布廣泛，在表皮、真皮、血管內皮、毛囊及皮脂腺細胞均有表達。但ERβ在表皮的顆粒層、透明層及角質層無表達[15－16]。

3.2 雌激素對皮膚衰老的作用

皮膚衰老研究證實，膠原是人體細胞外基質的主要結構蛋白，膠原纖維約占真皮纖維的90%。研究表明，隨著年齡增長，皮膚膠原纖維變細，真皮層變薄。一般嬰兒及青年人皮膚Ⅰ型膠原含量約占70%，Ⅲ型膠原占30%。當皮膚衰老時，兩者比例逐漸倒置，膠原應力傳導下降，抗剪切力減弱[17]。膠原總含量減少，特別是可溶性膠原含量下降明顯，同時真皮乳頭層和網狀層彈性纖維減少及退化，膠原纖維和彈性纖維排列也漸趨紊亂，引起皺紋、松弛及下垂[18，20]。

正常皮膚成纖維細胞表達ER，雌激素可直接調控該細胞的增殖，提高其活性，增加膠原含量[19]。作用表現為：①促進成纖維細胞的膠原合成，雌激素可促進TGF-β1、b-FGF、VEGE和EGF等細胞因子分泌，對成纖維細胞增殖及膠原合成起促進作用[20－21]。②加速膠原成熟，研究發(fā)現，雌性DD小鼠在5周齡后真皮膠原的不溶成分增加的速率較雄性大，4周齡后雌性骨賴氨酸氧化酶的活性較雄性高；對其他動物應用雌激素后，皮膚與骨的賴氨酸氧化酶活性明顯提高，真皮水溶性成分明顯降低。這說明，雌激素刺激酶的活性可加速細胞間膠原和彈性蛋白的成熟。③抑制膠原降解，體外培養(yǎng)成纖維細胞發(fā)現，E2能抑制基質金屬蛋白酶（MMPS）的合成而促進金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的產生，從而抑制膠原降解[26]。④促進成纖維細胞透明質酸（HA）的合成，實驗證明短尾猴性腺區(qū)腫脹系E2作用于真皮成纖維細胞的ER導致透明質酸增高所致[22]。另外，雌激素也能增強血管形成[23]。

過量的雌激素可引起明顯色素沉著。在對黃褐斑患者的研究中發(fā)現，患者血液中E2、FSH、LH水平明顯上升，大劑量雌激素可增加黑素細胞的黑素量，使細胞體積增大，突觸變寬變長，酪氨酸酶活性明顯增高[24]，導致色素沉著，外陰、乳暈處為甚，這也是婦女妊娠晚期出現黃褐斑的主要原因[25-26]。

4 展望

雌激素在人體內具有廣泛的生物學作用，由于婦女在卵巢功能下降甚至衰竭后體內激素水平下降，對于皮膚組織衰老有直接作用。另外，ER兩種亞型受體對配體的親和性及分布差異可指導抗雌激素藥物開發(fā)。近年來有大量關于ER的研究成果，但是關于雌激素通過ERα與ERβ的相互作用機制及其與其他細胞通路的相互作用仍待進一步研究。

[1]李誦,于傳鑫.實用婦科內分泌學[M].上海：上海醫(yī)科大學出版社,1997,175-176.

[2]Urban RJ.Neuroendocrinology of aging in the male and female[J]. Endocrinol Metab Clin North Am,1992,21(4):921-31.

[3]徐苓,等.圍絕經的流行病學調查[J].生理醫(yī)學雜志,1993,2(1)：23.

[4]Green S,Walter P,KumarV,et a1.Human oestrogen receptor cDNA: sequence,espression and homology to verb-A[J].Nature,2003,20 (13):134-139.

[5]Vladusic EA,Hornby AE,Guerra Vladusic FK,et a1.Expression and regulation of estrogen receptor beta in human breast tumors and cell lines[J].Oncol Rep,2000,7(1):157-167.

[6]范穎,等.雌激素受體亞型與雌激素依賴性婦科疾病的關系[J].中國婦幼保健,2007,22(7):970-973.

[7]Pail F,Bibudhendra S.Metal replacement in zine finger and its effect on DNA binding[J].Enverironmental heath perspectives, 2003,102(19):5-13.

[8]Resnick EM,Schreibofer DA,Periasamy A,et a1.Truncated estrogen receptor product-I suppresses estrogen receptor transactivation by dimerization with estrogen receptors α and β[J].J Biol Chem,2000, 58:391-418.

[9]Bord S,Homer A,Beavan S,et a1.Estrogen receptors alpha and beta are differentially expressed in developing human bone[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86:2309-2314.

[10]Muromatsu M,Inoue S.Estrogen receptors：How do they control reproductive and nonreproductive functions[J]?Biochern Biophys Res Commun,2000,270:1-10.

[11]Ogawa S,Homi T,Shiralki M.Association of estrogen receptor beta gene pblymorphism with bone mineral density[J].Biochern Biophys Res Common,2000,269:527-541.

[12]Joel PB,Smith J,Sturgill TW,et a1.pp9Orsk1 regulates estrogen receptor-mediated transcription through phosphorylation of Ser-167[J].Mol Cell Bid,1998,18:l978-1984.

[13]Watters JJ,Campbell JS,Cunninghafn MJ,et al.Rapid membrane effects of steroids in neuroblastoma cells:efects of estrogen on mitogen activated protein kinase signaling cascade and c-fos immediate early gene transcription[J].Endocrinology,1997,138:4030-4033.

[14]Ropero AB,Fuentes E,Rovira JM,et a1.Non-genomic actions of l7B-oestradiol in mouse pancreatic B-cells are mediated by a cGMP-dependent protein kinase[J].J Physiol,l999,521:397-407.

[15]袁怡清,等.雌激素抗皮膚老化的作用及機制[J].國外醫(yī)學老年醫(yī)學分冊,2007,4:54-55.

[16]周光平,等.正常人體多毛部位皮膚雌激素受體的比較研究[J].臨床皮膚科雜志,1994,1:89-93.

[17]吳耀松,廖艷陽,等.膠原蛋白在美容中的應用及皮膚衰老機制研究進展[J].中華現代皮膚科學雜志,2004,3:8-80.

[18]Singh R,Ballden A,Moil T,et a1.Advanced glycation end-products [J].Diabetologia,2001,44:129-146.

[19]Shah MG,Maibach HI.Estrogen and skin[J].Am J Clin Dermadol, 2001,2:143-150.

[20]Brincat M,Versi E,Moniz CF,et al.Skin collagen changes in postmenopausal women receiving different regimens of estrogen therapy[J].Obstet Gynecol,1987,70:123-127.

[21]Brincat M,Moniz CJ,Studd JW,et al.Long-term effects of the menopause and sex hormones on skin thickness[J].Br J Obstet Gynaecol,1985,92:256-259.

[22]Peter B,Robert MB,et al.Increased hyaluronate and collagen biosynthesis and fibroblast estrogen receptors in macaque sex skin [J].Investigative Dermatology,1986,87:668-673.

[23]Brincat MP.Hormone replacement therapy and the skin[J].Maluritas,2000,35:107-117.

[24]Im S,Lee ES,Kim W,et a1.Donor specific response of estrogen and progesterone on cultured human melanocytes[J].J Korean Med Sci,2002,17:58-64.

[25]Thornton MJ.The biological actions of estrogens on skin[J].Exp

Dermatol,2002,11:487-502.

[26]Khalkhalt-ELLIS Z,Seftor EA,et al.Estrogen and progesterone regulation of human fibroblast-like synoviocyte function in vitro: Implications in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology,2000,27(7): 1622-1631.

C913.6

B

1673－0364（2009）－01－0058－03

2008年6月20日；

2008年8月16日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2009.01.018

200011上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科。